甲醇低压羰基合成工艺（JACS:铜催化的脱羧二氟甲基化反应）

▲论文DOI：10.1021/jacs.9b05363

摘要

美国迈阿密大学 Wei Liu (刘巍)教授、中科院山西煤炭化学所以及中科合成油技术有限公司曹直研究员、台湾成功大学的 Mu-Jeng Cheng 教授合作报道了一种高效的铜催化脂肪羧酸转化为相应的二氟甲基产物的方法。这种方法操作非常简便并且可以放大，对各种官能团的都有很好的耐受性。进一步针对反应机理的研究表明烷基自由基参与了反应。

背景介绍

含氟有机化合物有着良好的渗透性、亲脂性以及代谢稳定性，因而在药物、农药、材料等领域获得了广泛地应用。近年来，科学家们越来越关注有机分子的二氟甲基化。例如，在药物中，二氟甲基基团被认为是亲脂性的氢键供体，同时也是羟基、巯基、胺基的代谢稳定的生物电子等排体，能够调节主导分子的药物和生物活性。因此发展新型的高效的二氟甲基化反应具有重要的研究意义。

▲图1. 烷基二氟甲基化: 前人和本文的研究方法

实验部分

本文作者提出利用铜催化二氟甲基基团与烷基自由基的反应，这里烷基自由基由脂肪羧酸提供，也就是直接断裂烷基羧基键形成烷基二氟甲基键。进一步推测铜催化剂和氧化还原性酯能够实现这样的反应。这里可能的催化循环过程为：亲核性的二氟甲基试剂和一价铜催化剂 1 反应生成活性物种 2。物种 2 再与酯经历单电子转移过程形成烷基自由基 6 和二价铜物种 7。然后烷基自由基和物种 7 反应得到三价铜中间体，再经历还原消除反应得到最终产物并再生催化剂。

▲图2. 推测的催化循环机理

在本文中，铜催化 3-苯丙酸酯的实验被用来验证以上假设。通过对反应参数的优化筛选，作者发现在二甲亚砜溶剂中、60 ℃ 下氯化亚铜（20 mol%）、联吡啶（20 mol%）和 1.3 当量的(DMPU)₂Zn(CF₂H)₂ 能够以 98 % 的产率催化转化得到相应的二氟甲基化产物。当用 N-羟基邻苯二甲酰亚胺做酯化试剂时，产率有所降低。不加配体联吡啶、降低温度以及更换其他溶剂、铜盐都会降低产率。原位生成的酯则不影响该反应的产率。在空气氛围中反应，产率有轻微的降低。而相似的三氟甲基和五氟乙基试剂则不会形成相应的氟化产物。

在确认的最佳条件下，作者尝试拓展了该反应的底物范围。研究发现卤代烷烃和芳烃底物能够高效的二氟甲基化并且不影响卤素原子。在传统的氧化还原反应中醛基是不稳定的，而在该反应中则不受影响。该反应对于氮杂、氧杂环底物、吲哚、酚羟基、末端炔烃以及苯乙酸等底物都有较好的耐受性。一系列的二级羧酸和三级羧酸底物也能够以较高的产率实现二氟甲基化。另外，该反应对原位生成的酯的二氟甲基化反应也有较好的普适性，对于一级、二级、三级、苄基等底物均表现出较高的产率。部分底物能够实现克级放大，显示出该反应的稳定性。

▲图3. 底物拓展

为了进一步检验该反应的实用性，作者将提出的方法拓展至一系列具有生物活性的分子。例如，加巴喷丁 (gabapentin)、巴氯芬 (baclofen) 和双氯芬酸 (Diclofenac) 在该反应条件下表现出了极好的反应活性。含杂环的药物分子吲哚美辛 (Indomethacin)、伊索克酸 (Isoxepac)、奥沙普秦 (Oxaprozin)、 托麦汀 (Tolmetin) 以及含巯醚结构的分子厄多司坦（erdosteine）、生物素（biotin）等生物活性分子也可以很好地二氟甲基化，同时保持了其他基团的稳定性。极为复杂的药物分子例如立普妥（Lipitor）也能以很好的收率获得相应的二氟甲基化产物。分子 (62, 66, 73) 的原位反应也能实现很高的产率。这些例子进一步展示出该方法的普适性以及在药物分子合成上的价值。

▲图4. 复杂分子底物应用性研究

作者分别通过加入自由基捕获剂 TEMPO 以及自由基钟实验证实了该反应经历了自由基过程，证明了烷基自由基中间体的产生。

总结

总结，本文作者发展了第一例烷基脱羧二氟甲基化反应。该反应具有广泛的底物适用性，并且具有较高的反应活性。该反应也是第一例氧化还原酯在非光催化下形成碳碳键的反应。更重要的是这种烷基自由基的二氟甲基化能够指导新型的二氟甲基化反应，相关研究正在进一步开展中。

文章链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05363

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