金属酶催化手性合成研究进展（谢劲课题组在基于锰催化的转金属化基元反应取得系列进展）

用廉价的过渡金属催化剂替代贵金属催化剂是解决未来自然资源问题紧缺的一个很好选择。锰是地壳中含量排第三位的过渡金属，价格便宜，环境危害小。但由于其较低的催化活性，锰催化参与的许多金属有机化学的基本科学问题仍属于空白领域，涉及金属有机化学基元反应性质等科学问题仍不明确，如Mn(I)参与的转金属化、氧化加成、迁移插入等。导致锰催化发展缓慢的主要因素是大多数低价态锰催化剂，特别是一价的Mn(CO)5Br催化剂稳定性较高，反应活性较低。为此，低价态锰催化仍面临着反应类型偏少、催化效率偏低、配体效应不明确等诸多挑战。

芳基硼酸具有特异的反应活性、稳定性、易得性、易操作性，是一类非常重要并有着广泛合成应用的芳基源。由于非螯合的多羰基芳基锰化合物活性非常高，容易发生分子内的迁移重排反应；而高价锰催化剂容易与芳基硼酸发生单电子氧化形成相应的芳基自由基。为此，锰催化的芳基硼酸在有机合成中的应用仍然是锰催化领域的一大挑战。南京大学化学化工学院谢劲（点击查看介绍）课题组独辟蹊径，利用桥联的三中心四电子双核锰提高催化活性，实现了有机硼酸的高效转金属化，并成功应用于不饱和化学键的可控迁移插入过程，为研究金属锰参与的基元反应提供了新例证（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12906；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 8430；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 12789；Chin. J. Chem., 2020, DOI: 10.1002/CJOC.202000376）。相关论文发表后，得到了国内外同行的关注，在Synfacts、Synlett和《有机化学》上进行亮点介绍。

2018年，谢劲课题组通过双核锰催化实现了非对称共轭二炔的选择性芳基化反应，该反应也是第一例锰催化芳基硼酸的转金属化反应并应用于共轭双炔高选择性迁移插入的过程（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12906）。反应在兼具优异的区域、化学和立体选择性之时，还具有非常好的官能团兼容性与普适性，为共轭烯炔的高效合成提供了新方法。著名金属有机化学家Vollhardt, K. Peter邀请在Synlett上以SYNPACTS文章类型进行亮点介绍。

然而该类反应的区域选择性和反应活性很大程度上仍然依赖于取代基的电子和空间效应，脂肪族丙炔醇只能得到混合的区域选择性产物，同时空间受阻的底物不能反应。为此，开发一种更高效、位置可预测的炔烃氢芳基化反应体系仍是一难点。γ-芳基三级烯丙醇是通用的合成复杂分子结构的模块，经常存在于具有重要生物学意义的分子中。谢劲课题组设想利用市售的芳基硼酸实现三级炔丙醇的γ-选择性芳基化反应，巧妙构建γ-芳基三级烯丙醇。经过系统条件筛选，发现反应体系中加入一定量的水作为添加剂可以提高反应效率（15 min-2 h），利用炔丙醇自身的位阻效应，改变了反应的区域选择性，成功构建出常规策略难以制备的多取代的叔烯丙醇产物，克服了Pd和Rh等贵金属beta-O消除难题，用廉价金属实现了贵金属难以实现的催化转化（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 12789）。该策略可成功应用于一系列复杂分子的精准后期修饰，不受官能团、取代基和电子效应的影响并可成功应用于Bervastatin药物分子的合成中。评审人对该合成策略给予高度评价“This method is very practical because 1) the protocols are simple, and 2) the conditions are mild which cause high functional group compatibility.”

对于Pd、Rh催化剂，通过转金属化、迁移插入实现与缺电子烯烃共轭加成已成为金属有机催化的重要手段。而在Mn(I)催化中，只有高度缺电子的不饱和酯类、酮类和腈类才是有效的底物，与活性较低的不饱和酰胺的共轭加成尚未实现。基于课题组建立的芳基硼酸转金属化原理，谢劲课题组通过DFT计算进一步明确了芳基锰物种的反应活性，发现Ar-Pd(II)更倾向于亲电性质，而Ar-Rh(III) 和Ar-Mn(I)更倾向于亲核性质，从本质上揭示了Ar-Mn（I）物种的化学属性。该课题组设想能否使用缺电子烯烃的电子效应来匹配迁移插入过程的电子效应，从而有效降低插入过程中的能量势垒。基于此设想，谢劲课题组实现了不饱和烯酰胺的高选择性氢芳化和氢烯基化（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 8430）。这也代表着首例廉价锰催化的烯基硼酸参与的化学键形成反应，极大丰富了反应种类。文章在线发表后，国际著名金属有机化学家，多伦多大学Mark Lautens教授迅速在Synfacts期刊上以“1,2-Difunctionalization of Unsaturated Amides Using Manganese Catalysis to Form C–C Bonds”为题进行亮点介绍，充分肯定了该项工作的重要性。

未活化内烯的区域可控选择性官能团化是过渡金属催化领域中的前沿研究难点。常规策略是引入喹啉胺类导向基来实现较好的区域选择性，但是需要导向基的引入与移除，从而降低了反应的官能团兼容性。强极性、弱配位的伯酰胺是常见的一类官能团，但是对大多数金属催化体系的兼容性较差。例如，2018年，Engle研究小组发现伯酰胺类底物在Ni催化体系中只能得到少许目标产物（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17878）。谢劲课题组基于前期工作以及对双核锰催化的兴趣和进一步研究，近日实现了锰催化非活化内烯的高选择性氢芳化和氢烯基化（Chin. J. Chem., 2020, DOI: 10.1002/CJOC.202000376）。非常有趣的是，即便反应体系中有不同种类的不饱和化学键，伯酰胺可以作为内在官能团实现优异的定位能力，而活性更高的末端烯烃则不会发生反应。除了伯酰胺，仲酰胺和叔酰胺也可以很好的兼容，当反应底物中含有多种内部烯烃时，反应也可以精确选择在酰胺的γ-位。文章在Chin. J. Chem.期刊在线发表后，被编辑团队遴选为Breaking Report栏目发表，并获新和成中国化学创新奖。

总结

谢劲课题组发展了一种高效的双锰催化剂，可用于烯烃和炔烃的芳基化反应，具有操作简单、官能团相容性好等特点，对各种重要的官能团都具有很好的耐受性。实验数据表明，双锰催化剂在同等条件下比常规单核锰具备更好的催化活性。这种基于锰转金属化基元反应的发现对研究锰的催化性质具有重要意义，详细机理研究也在持续进行中。

上述研究工作得到了江苏省杰出青年基金、江苏省双创人才计划、南京大学登峰人才支持计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费等经费的资助。感谢化学化工学院和配位化学国家重点实验室在谢劲课题组建设初期提供的大力支持。

导师介绍

谢劲

https://www.x-mol.com/university/faculty/49884