造血抗体与中性粒细胞的关系（一种恶性造血干细胞疾病）

导语：慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML)是一种恶性造血干细胞疾病，同时具有骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN)和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)的临床和病理特征。CMML的特征是外周血单核细胞增多，伴骨髓增生异常；血细胞减少和肝脾肿大很常见。

一、CMML最常见于较年长成人，研究发现，导致CMML的因素是多样的

1、CMML的发病率

CMML最常见于较年长成人，诊断中位年龄为65-75岁，男性略多于女性。确切发病率未知，然而，利用癌症数据库进行的评估显示，美国每年诊断病例数大约有1000例，粗年发病率为0.3/100,000。在西班牙人群中报告了相近的发病率。CMML的真实发病率可能高于根据癌症数据库预测的值，因为在疾病早期症状无特异性，这可能导致漏诊，并且还有一些病例可能因为共存疾病和年龄太大的情况而未进行骨髓活检等确诊性检查。此外，许多CMML病例可能被归类于MDS而不是CMML，特别是无白细胞增多的病例。

2、CMML的相关致病因素

一项单机构研究显示，治疗相关CMML约占CMML病例的10%；据报道，继发性CMML，即由MDS发展而来的CMML，也在CMML病例中占了大约6%。目前，描述CMML相关环境暴露和风险的文献很有限。

由于MDS/AML与CMML间存在病理学和基因突变方面的重叠，而且两者的中位诊断年龄相近，一些研究者推测，电离辐射、细胞毒化疗、苯或其他烃类、农用化学品，以及烟草烟雾等已知的MDS/AML危险因素可能也是CMML的危险因素。然而，目前相关证据并不明确。目前尚无家族性CMML家族的报道，但一些先天性综合征与JMML有关，如Noonan综合征。

二、CMML起病时的体征和症状没有特异性，约25%的CMML患者会出现脾脏肿大

1、外周单核细胞过多

患者可能是因为常规血细胞计数检查发现异常(如，贫血、中性粒细胞减少、单核细胞增多或血小板减少)而受到医生的关注。另外有些患者可能表现为既往未识别到的血细胞减少引起的症状或并发症(如，感染、疲劳、呼吸困难、瘀点和出血)、皮肤病变，或者脾肿大相关症状(例如，早饱、腹胀)。

CMML的特征是外周单核细胞过多，有时有中性粒细胞增生异常，常伴贫血或血小板减少。也可观察到显著的白细胞增多但不向AML转化；在部分病例中，这种白细胞增多可伴有白细胞淤滞和终末器官损害。

2、脾肿大

脾肿大见于多达25%的CMML患者，常伴有肝肿大、淋巴结肿大或结节性皮肤白血病细胞浸润。偶尔观察到有牙龈浸润，但远少于伴单核细胞分化的AML中；很少有中枢神经系统受累。胸腔积液、心包积液和腹水可发生于单核细胞计数非常高的CMML，这些征象通常随抗白血病治疗的进行而缓解。全身症状(即，发热、不明原因体重减轻，以及盗汗)见于部分CMML病例，与原发性骨髓纤维化相关的症状相似。

3、血清多克隆丙种球蛋白病

一项病例系列研究中，血清多克隆丙种球蛋白病见于47%的患者。血液或尿液中的胞壁质酶(溶菌酶)活性可能增强，反映了显著的单核细胞增多。溶菌酶尿还可能伴有尿钾丢失、低钾血症和血清肌酐水平升高。因为Ⅹ因子与异常的单核细胞结合导致了获得性Ⅹ因子缺乏，所以可能存在凝血功能障碍。

三、​除异基因HCT以外，其他治疗不具治愈性，下文中提到的治疗仅用于有症状患者，以缓解症状

1、减瘤治疗

羟基脲联合支持治疗(如，输注红细胞和血小板、使用红细胞生成刺激剂)是可接受的治疗选择，已显示出了相对于依托泊苷的优势。不能耐受羟基脲的患者可能受益于其他口服抗代谢药物，如6-巯基嘌呤，但相关数据很少。

对于某些具有显著骨髓增生，但对羟基脲耐药或原始粒细胞比例接近20%的合适患者，可考虑AML诱导化疗方案。这应该特别适合考虑行异基因HCT的患者，用于有效降低CMML的疾病负荷。在不能选择移植的情况下，强化减瘤治疗的作用不明确，因为大多数患者不会恢复正常的造血功能，而是在病情改善的同时仍存在单核细胞增多和异常的克隆造血。

羟基脲通常的起始剂量为500mg、一日2次，或1000mg、一日1次，口服。随后根据对中性粒细胞绝对计数的期望影响(应该保持在500-1000/μL以上)与严重贫血和血小板减少等不良反应之间的平衡，来上调或下调剂量。羟基脲起效快速，通常在开始治疗后3-5日内就可起效。同样，在停药后，其作用很快消失。因此，剂量调整频率不应超过一周1次，以免血小板计数出现大的波动。

2、去甲基化药物

对于因严重血细胞减少而预期不能耐受羟基脲的患者，去甲基化药物(阿扎胞苷、地西他滨)可能可缓解症状。用药方案与治疗MDS时相同。

研究阿扎胞苷和地西他滨治疗MDS的许多试验中，都纳入了CMML患者。例如，一项针对地西他滨的试验纳入了77例较高风险MDS患者(即，IPSS评分>1.0)和18例CMML患者，研究了不同的治疗方案，将患者随机分配至以下3组，均每4周1次，中位疗程数大于等于7：20mg/m2，每日静脉给药，共5日；20mg/m2，每日皮下给药，共5日；或10mg/m2，每日静脉给药，共10日。

结语：CMML必须与其他也可能出现单核细胞增多或增生异常的疾病相鉴别。根据定义，CMML病例不会出现BCR-ABL1和费城染色体的证据，或编码血小板衍生生长因子受体(PDGFRA或PDGFRB)、FGFR1或PCM1-JAK2基因重排的证据。CMML患者的总体预后较差，预期中位生存期约30个月。在临床实践中，有几种风险分层模型可用于评估患者的预后。