男童性激素如何判断早熟（性早熟诊断有哪些新进展）

今天这篇文章将带大家深入了解性早熟的诊断和治疗。在诊断方面，会从生化指标、MRI、AI技术应用等方面展开；治疗方面，主要介绍GnRHa治疗长期随访的安全性以及不良反应的应对。

本文知识点来自广州市妇女儿童医疗中心儿童遗传与内分泌科主任刘丽、中山市博爱医院儿童保健科严学勤主任医师、深圳市儿童医院内分泌专科齐鸿涛副主任医师的直播视频总结。

一、性早熟诊断新进展

1.生化指标的检查

由于全球范围内性早熟患儿不断增加，寻求更简便的性早熟筛查工具成为探索的热点。

• LH（促黄体生成素）水平检查的一些重要研究：

一直以来，我们都把GnRH激发试验作为诊断性早熟的金标准，那么LH水平的检查到底有多大意义呢？这是医生们一直以来关注的。

意大利单中心回顾性研究：回顾性分析2017~2018年由于8岁前乳房发育来就诊的166名女童，通过多因素分析证实，青春期女孩早晨基础LH水平（mLH）与GnRH激发后LH峰值呈正相关；mLH≥0.3IU/L可以作为筛查CPP（中心性性早熟）的女童指标，但是未来需要更大样本的数据来证实。（下图）

中国单中心回顾性研究：纳入2010~2015年就诊的、小于8岁有乳房发育（Tanner≥2）的1750名女孩，发现与GnRH激发试验阳性相关的基础LH临界值为0.35UI/L，灵敏度为63.96%，特异度为76.35%。提示基础LH水平是评估HPG轴（下丘脑-垂体-性腺轴）激活的预测因子。

随机LH被认为有CPP诊断价值，近期研究认为LH＞0.2IU/L可认为进入青春期。

性早熟的家长都熟悉孩子要通过抽血接受检查，那是否有不通过抽血的方式呢？

韩国的前瞻性研究评估女孩晨尿（FMV），以及随机尿液促性腺激素水平与GnRH激发试验参数的相关性。发现，FMV的LH水平与GnRH激发试验LH峰值存在正相关，随机尿的LH水平与GnRH激发试验LH峰值存在正相关。结论：随机尿LH可作为CPP女孩有效的筛查方法。

• AMH（抗苗勒管激素）水平检查的重要研究：

2016年一项研究，关于AMH随着年龄在外周血的浓度变化，发现青春期后两年AMH降低30%。尽管已知AMH与FSH和LH有关，但AMH对GnRH快速变化机制尚不清楚。

法国的前瞻性研究，目的是评估CPP、PPP（外周性性早熟）和PT（乳房早发育）组的基础和GnRH激发后的AMH水平，发现在GnRH激发下的AMH显著增加，约有75%受试者在45分钟时AMH达高峰。

下面是一项中国的单中心前瞻性研究（见下图），提示AMH是进展型CPP的潜在标志物。

• 血清鸢尾素（Irisin）水平检查的重要研究：

一项关于性早熟和乳房早发育患儿中血清鸢尾素水平的研究提示，有证据支持认为Irisin升高对青春期发作可能有效的假设，但尚无定论，青春期肌肉和脂肪组织的增加可能在Irisin水平升高中起作用。尽管如此，这项研究认为，Irisin水平的升高可能有助于性早熟的诊断，可以在后续研究中心进行验证。

2.MRI检查

对于CPP患者，MRI的检查一直是国外探讨比较多的。以下几项研究结论有重要的参考意义。

台湾的单中心研究显示，在CPP女童中，出现与CPP相关的CNS病变（下丘脑错构瘤）仅0.4%。在后续0.5~14年随访中，73.77%的患儿没有出现病变部位增大，19.67%的患儿CNS病变出现消退。

土耳其单中心研究回顾分析381名CPP女孩数据，在所有年龄组中均可以检测到中枢神经系统病变，但只有5.5%与性腺轴相关，且大多数不需要干预。

器质性CPPP发病率约为6.3%，小于6岁组占器质性CPP患者88.9%。器质性CPP女孩height SDS for BA更低，E2和LH峰值水平较ICPP组高，会更早被诊断出来。在青春期早期阶段（Turner2/3），雌激素水平高于38pg/ml和/或LH峰值大于13.6IU/L时，应该优先考虑CNS成像。在青春期晚期（Turner 4），不能仅通过激素水平就能判定出器质性CPP还是特发性CPP。

3.关于AI技术应用

AI技术能否代替放射科医生呢？答案在一定程度上是的。从2009年开始，全球有155个中心已经应用骨龄评估AI技术。BoneXpert目前在包括英国、意大利等在内的全球超过50%的医院应用。

因为BoneXpert是基于欧洲儿童骨龄片进行的，中国做过BoneXpert 2版测评。BoneXpert与手动BA评级有94.2%重合率，偏差小于1岁。BoneXpert可用作放射科住院医师初始BA评估的替代方法。BoneXpert的优化评估年龄大于10岁的数据，将对中国BA不一致儿童提供更高的准确性。（见下图）

利用计算机学习技术XGBoost对GnRHa T阳性测率为90%，对CPP的临床诊断有意义。

4.其他诊断方法

在性早熟的诊断中，有研究第一次探讨了女孩嗅球和眼球体积对性早熟的诊断意义。发现性早熟女孩的嗅球（OB）体积较大，眼球体积（EV）体积较小，两者存在负相关。

肥胖受试者的身高SDS和ΔBA-CA值在统计学上高于正常体重对照组。肥胖受试者的基础FSH水平低于对照组。肥胖组CPP诊断率较低，可能与肥胖患者潜在的生物学机制如胰岛素抵抗和青春期特征变化有关。因此，可能会造成CPP的误诊。

在这里需要提醒的是，非儿科内分泌专科医生，经过系统培训，可以诊断儿童青春期分期。

二、性早熟的GnRHa治疗

关于性早熟的GnRHa治疗，长期随访的安全性以及不良反应的处理一直受到关注。

1.长期随访的安全性问题

分享给大家几项重要的研究结论。

• GnRHa治疗对女孩BMI的影响：

研究发现，体重正常的女孩在治疗过程中更容易出现BMI升高，但停药2年后恢复正常体重；而超重和肥胖的女孩，BMI在治疗过程和治疗后的随访过程没有明显变化。也就是说，我们可以告诉家长，有些孩子在过程中如果体重增加，是暂时的，待停药2年后就能回到以前的体重水平。

• GnRHa治疗对男孩BMI的影响：

韩国的一项回顾性研究纳入75例经亮丙瑞林或曲普瑞林治疗至少2年的CPP男孩，记录患儿在治疗前、治疗1年、治疗2年、停药时、停药后6个月的BMI，发现治疗1年或2年后所有患儿的BMI无明显变化，其中25例随访至停药后6个月的男孩的BMI在治疗前、治疗后、停药后6个月时未见显著变化。所以，CPP男孩在接受GnRHa治疗前、治疗后及停药后的BMI无显著变化。

• 有CPP病史的年轻女性长期随访：

意大利的一项观察性研究纳入63例患有CPP并接受GnRHa治疗的年轻女性（平均年龄25.5岁），结果发现这些患者的成人身高均达到了靶身高，且明显高于预测成年身高，6岁前接受治疗身高获益明显高于6~8岁。印证了与上述同样的结论，越早开始治疗，身高获益越明显。接受GnRHa治疗的CPP女孩在治疗期间观察到BMI升高，但这种作用是短暂的，并没有增加成年后超重/肥胖的风险。另外，还发现与普通人群相比，其PCOS（多囊卵巢综合征）的患病率增加，这是CPP本身引起的还是GnRHa治疗所引起的，需要进一步研究。

• 前CPP患儿的代谢疾病及恶性肿瘤发生率：

研究发现治疗或未治疗的CPP患者与成年女性的肥胖、代谢紊乱或癌症发病率增加无关，CPP患者的健康状况与一般人群相似。

• CPP女孩的甲状腺功能变化：

甲状腺激素水平与基础代谢密切相关，TSH（促甲状腺激素）被认为与BMI存在正相关，与肥胖密切相关的CPP患儿甲状腺功能是否有变化呢？韩国的一项针对1247例患病女孩的研究发现，GnRHa治疗可以降低CPP女孩TSH水平，TSH的降低与LH被抑制之间是否存在因果关系，需要更大规模的纵向研究进行验证。

2.不良反应的处理

• 对GnRHa引起的过敏反应的处理：

GnRHa可以引起注射部位的局部反应，还可能引起荨麻疹、过敏反应、血清疾病、过敏性紫癜等全身过敏反应。

土耳其一项研究报道了232例接受GnRHa治疗的女孩，其中9例（3.8%）在3年中出现过敏反应（见下图）。9例患儿仅2例患儿拒绝继续治疗，6例患儿更换了另一种GnRHa治疗，1例患儿继续原GnRHa治疗并在注射前应用抗组胺药和糖皮质激素预处理，通过这些防范措施，所有患儿均未再出现过敏反应。

提醒：在GnRHa治疗过程中应慎重对待全身过敏反应，并注意与其他GnRHa可能存在交叉反应。

上述这项研究建议，如果出现过敏反应，可在医疗监督下更换另一种GnRHa类药物，如果更换后出现交叉过敏，可行皮肤点刺试验（SPT）和皮内试验（IDT），如果出现阳性反应，则可在药物注射前进行脱敏或停止治疗。若没有其他GnRHa类药物替换，可在使用抗组胺和/或皮质类固醇药物进行治疗。

韩国的一项研究观察到，在621例接受GnRHa治疗的CPP患者中，与药物相关的严重不良反应即无菌性脓肿、过敏反应、单侧SCFE（股骨头骨骺滑脱）发生率为0.9%。

提醒：研究建议，如果出现无菌性脓肿和过敏反应，在医疗监督下更换另一种GnRHa类药物；过敏反应的患儿如果无法得到另一种GnRHa类药物，应在治疗前进行脱敏或停止治疗；虽然不良反应发生率很低，但临床医生应掌握对不良反应的处理措施，高度警惕！

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