高钙尿症血尿原因（特发性高钙尿症和钙肾结石的形成）

Coe FL, Worcester EM, Evan AP. Idiopathic hypercalciuria and formation of calcium renal stones. Nat Rev Nephrol. 2016 Sep;12(9):519-33. doi: 10.1038/nrneph.2016.101. Epub 2016 Jul 25. PMID: 27452364; PMCID: PMC5837277.

特发性高钙尿症和钙肾结石的形成

肾结石最常见的表现是无全身性疾病患者的特发性钙结石。大多数结石主要由草酸钙组成，并在间隙磷灰石沉积物（称为兰德尔斑块）的基础上形成。相比之下，一些结石主要由磷酸钙组成，如羟基磷灰石或透钙石（磷酸一氢钙），并且通常伴随着贝里尼导管中的磷酸钙沉积物。这些沉积物会导致局部组织损伤，并可能成为矿物质过度生长的部位。结石的形成是由草酸钙和透钙石使尿液过饱和引起的。过饱和水平与液体摄入量以及尿中柠檬酸盐和钙的水平有关。当尿中柠檬酸盐排泄量<400 mg/天时，结石形成的风险会增加，柠檬酸钾治疗已被用于预防结石。每天超过 200 毫克的尿钙水平也会增加结石风险，并经常导致钙负平衡。肾钙重吸收减少在特发性高钙尿症中起作用。低钠饮食和噻嗪类利尿剂可降低尿钙水平，并可能降低结石复发和骨病的风险

介绍

过去 50 年来，大多数国家的肾结石患病率都有所增加，截至 2010 年，美国的患病率为 8.8%，而 1994 年为 5.5% 1。男性的患病率较高（在美国最近的数据中，男性为 10.6%，女性为 7.1%），白种人的患病率高于非洲人1，并且至少 35% 的第一次结石形成者会出现一次或多次复发。由于结石病通常会影响成年人的工作年限，因此结石病的成本包括医疗干预以及因工作、学校或家庭护理而损失的时间，在美国每年超过 100 亿美元2. 大多数结石 (85%) 主要含有草酸钙 (CaOx) 和一些磷灰石或磷灰石形式的磷酸钙 (CaP)，有时还含有尿酸；不太常见的是，它们可能主要由 CaP 3组成。非钙结石可能由尿酸或胱氨酸制成。尽管许多全身性疾病，如原发性甲状旁腺功能亢进、肠道疾病和肾小管酸中毒，都会导致钙结石形成，但大多数钙结石存在于没有全身性疾病的人身上。许多形成钙结石的特发性患者具有可通过 24 小时尿液分析检测到的代谢异常，但不被认为是全身性疾病。这些异常中最常见的是特发性高钙尿症4. 这种疾病已被证明是可遗传的，但也受饮食等环境因素的影响。由于临床实践中发现的大多数肾结石是特发性钙结石，而这些患者最常见的诱发因素是高钙尿症，因此本综述的其余部分将集中在这些患者身上，并讨论特发性钙结石形成的机制以及潜在的治疗方法。纠正高钙尿症和降低结石形成风险的策略。

患者表型

对钙结石患者进行表型分析的传统方法包括分析结石晶体成分以及考虑是否存在可能导致结石的既定疾病。在特发性患者中，结石主要由 CaOx (>50%) 组成的患者被认为与结石主要由磷酸钙 (CaP) 晶体如磷灰石或磷灰石5组成的患者不同。现代内窥镜技术可以在结石手术期间直接观察肾乳头，这为我们的表型增加了乳头形态。乳突的直接活检可以进一步细化结石表型，但不太可能用于患者护理，因为它目前是一种研究工具。

特发性钙结石的形成

关于钙结石形成的一个关键问题是这些结石是与肾组织接触还是在大量尿液中形成而没有直接的组织相互作用。现有证据表明，钙结石确实会在与组织接触时形成，但缺乏证据表明尿液中也可能发生钙结石。如果结石形成的主要方式是在肾乳头的锚定部位，那么这些部位的性质以及它们发生的方式是结石发病机制的重要组成部分。

间隙磷灰石矿床的增长

临床上重要的 CaOx 结石可在称为 Randall 斑块的间质磷灰石沉积物上形成过度生长。在经皮或输尿管镜取石手术中，可以看到 CaOx 结石——包括临床上显着大小的结石——在人肾乳头上生长。图1）。这些石头只能通过一些努力才能分离，因此可以在石头上看到附着点。在某些情况下，外科医生也可以看到肾乳头上的相应附着区域。

图1CaOx 结石上的间质斑块和相应的附着位点

a | 经皮肾镜取石术前附着在乳头上的 3 mm CaOx 结石的数字内窥镜图像。可以看到多个间质斑块（箭头）以及用于图像定位的血管（箭头）。b | 取石后，乳头被重新成像 - 显示取石后间质斑块和血管部位的覆盖图已放置在原始内窥镜图像上c | 脱落结石的“幻影”CT 图像显示结石乳头表面的磷酸钙部位（箭头）。插图显示了分离结石的乳头状表面的光学显微镜图像，其中包含磷酸钙（箭头）。d | 结石乳头表面的磷酸钙部位（箭头）与间质斑块区域对齐，乳头上有中央血斑（箭头），这可能是结石附着部位。插图显示了脱落结石的泌尿表面。

在一项纳入 9 名特发性 CaOx 结石患者（排除全身性疾病患者）的研究中，我们发现手术中可见的 115 颗结石中有 78% 附着在乳突上，其中 90% 附着在斑块上，斑块本身占 ≤5乳头状表面积的百分比。6在对同一患者的未附着结石进行的另一项研究中，所有这些结石上都存在附着部位（磷灰石沉积物）的证据，表明其起源于斑块。没有高钙尿症的患者在斑块上形成 CaOx 结石的百分比是未知的。在未经选择的 78 名接受经皮肾镜取石术 (PNL) 的患者中，Linnes等人。确定了 37 名患有特发性 CaOx 结石的患者（其中 26 名女性）。8这些患者没有明显的高钙尿症（平均 24 小时尿钙水平为 210 毫克）。尽管研究人员报告平均斑块表面积覆盖率为 3.6%，但他们并未说明是否在斑块上发现了 CaOx 结石。在随后的一项研究中，包括 42 名接受 PNL 的 CaOx 结石特发性患者，在 10 名患者（其中 6 名男性）中发现了丰富的斑块（>5% 的表面积覆盖率）。9这些患者的尿钙排泄量（每天 291 毫克）高于斑块丰度较低的患者（其中 8 名男性；每天 187 毫克）。在第三项研究中，这些研究人员发现 95 名形成特发性 CaOx 结石的患者（其中 42 名男性）与 19 名健康个体或 23 名形成尿酸结石的患者相比，没有发现斑块或尿钙增加的证据。尽管这些来自一组研究人员的研究没有报告结石形成的位置，但通过显微 CT 对结石的分析表明，那些来自斑块表面积覆盖率 > 5% 的患者更有可能显示出生长的证据斑块表面覆盖率低于斑块表面积覆盖率 <5% 的患者。未来的手术系列将阐明使用内窥镜检查可以记录斑块上结石生长的频率。

也可以通过仔细分析结石本身来研究牙菌斑上结石的形成。在法国实验室使用红外光谱和形态结构分析对大量结石进行分析后，在 1989 年至 2013 年间收集的 30,149 块完整结石中，至少 85% 的 CaOx 显示出在 Randall 斑块上形成的证据11. 此外，在 1990 年至 2010 年间，男性和女性，尤其是年轻人中，斑块上结石成核的频率显着增加。对 2009 年至 2011 年间通过的 CaOx 结石的分析表明，在 20-29 岁的患者中，大约 60% 的女性和 50% 的男性通过的结石在斑块上形成核，而女性和 20% 的患者通过25% 的男性通过年龄≥70 岁。无法确定这些患者中有多少是特发性结石形成者，但很可能大多数患者没有全身性疾病。

由于原发性甲状旁腺功能亢进12、回肠造口术13和小肠切除术14以及结石主要由羟基磷灰石15或透钙石16组成的特发性患者，也观察到了 CaOx 结石在间质斑块上生长的现象。. 然而，形成特发性高钙尿 CaOx 结石的患者是独特的，因为斑块上的生长似乎是结石形成的唯一机制，而斑块通常是唯一的肾组织矿化。在患有全身性疾病的患者和形成羟基磷灰石或磷灰石结石的患者中，发现斑块上的生长与不同类型的组织矿化相结合：羟基磷灰石、磷灰石或 CaOx 晶体堵塞内髓和乳头集合管，这取决于临床状况17（下文讨论）。

斑块形成

斑块形成的初始部位是 Henle 环的细肢的基底膜，其中斑块表现为交替的有机和磷灰石晶体叠层的微球。图 2) 18 . 随后，通过扩展或额外形成，斑块出现在乳头间质中。在该位置形成的斑块是有机基质中磷灰石晶体的汞合金，该有机基质含有骨桥蛋白19、α-胰蛋白酶间抑制剂重链 3 20和其他尚未确定的分子。

图 2 特发性 CaOx 结石形成者间质斑块的部位

a | 内窥镜图像显示覆盖乳头尖端的间质斑块的不规则白色区域。b | 该区域的活检显示在内髓质的间质空间内有黑色 Yasue 染色材料（箭头）。c | 光学显微镜和d | 透射电子显微镜图像仅显示 Henle 薄环基底膜中的斑块区域，表明斑块起源于该部位。电子| 斑块由具有多达九个交替的光（羟基磷灰石）和暗（基质）层的层压球体组成。f | 斑块的显微 CT 图像填充了间质并产生了包围附近小管的岛，没有管腔内沉积物的证据。克 | 透射电子显微镜图像显示多层带状结构将间质斑块区域（右下）与发育中的结石（左上）分开。在带状白色层的最厚区域（插入），细小的针状体垂直于表面，与包含紧密堆积的晶体的空隙相邻（小箭头）。许多小晶体生长到带状（星号）的外缘，并在发育过度生长时与泌尿空间内的大晶体融合。双箭头表示一个大的向内生长的晶体。许多小晶体生长到带状（星号）的外缘，并在发育过度生长时与泌尿空间内的大晶体融合。双箭头表示一个大的向内生长的晶体。许多小晶体生长到带状（星号）的外缘，并在发育过度生长时与泌尿空间内的大晶体融合。双箭头表示一个大的向内生长的晶体。

来自特发性 CaOx 结石患者的术中组织活检样本中斑块的高分辨率 CT 成像支持斑块从 Henle 环的细肢延伸到间质的想法。在一些图像中，可以看到矿物质沿着细肢的长轴形成，并与板状间质斑块21平滑地融合。对 12 名接受 PNL 的特发性 CaOx 结石患者的乳头状活检样本进行分析，发现所有患者均存在斑块22. 斑块沉积物位于间质和管状上皮的基底膜中；未报告所涉及的具体小管段。X 射线色散显微分析表明，沉积物由钙和磷酸盐组成。在间质中，斑块沉积物与长而细的胶原纤维混合在一起。正如在骨形成中所见，胶原纤维充当了 CaP 晶体异质成核的支架。这些发现证实了我们的工作。导致间质斑块形成的机制尚不清楚。可以排除成骨的作用，因为关键的骨基因RUNX2和SP7（也称为Osterix）在来自 9 名特发性 CaOx 结石患者的活检样本中的斑块部位没有表达23。相比之下，这些基因在 12 名髓质海绵肾病患者中的 10 名样本中表达23。髓质海绵肾患者相当原始的乳头状间质细胞确实表达RUNX2和SP7，但表达的地方从来都不是矿物沉积的地方。在髓质海绵肾患者中，可在扩张的囊性末端集合管内发现微小结石，但在这些部位不表达骨基因。

我们观察到，斑块覆盖率是尿钙排泄的直接函数，是尿液 pH 值和尿量的反函数24。尿钙影响斑块形成的机制可能与肾小管钙重吸收有关，在患有高钙尿症的结石形成者中钙重吸收减少。特别是，高钙尿结石形成者的近端肾小管重吸收的钙较少，而输送到远端肾单位的钙较多。在外肾髓质中，血管束被一圈厚的升支 (TAL) 环所包围，它独立于水25重新吸收钙。TAL 中的钙重吸收主要通过细胞旁途径发生26并且由小管腔和血液之间的跨上皮电压差驱动。随着向 TAL 输送钙的增加，钙的重吸收将趋于以相同的速度增加，并且由于水未被重吸收，维管束内的钙浓度将增加。下降的直肠血管为围绕亨利环的细四肢的毛细血管网络提供血液，斑块颗粒起源于其中18。因此，原则上增加近端小管钙的输送可以通过我们称之为“血管冲洗”的机制促进乳头状斑块形成27. 这个想法与已知的斑块形成和肾脏生理学相一致，但尚未得到实验证明。可能影响斑块形成的乳头状间质过饱和在很大程度上与尿液过饱和无关，这两种过饱和有不同的生理原因。

Stoller 及其同事发表了支持直肠血管斑块发生的论点，该研究基于对 50 次连续尸检（包括两个结石形成者的尸体肾脏）的研究，其中 57% 的肾脏在放射学上检测到乳头状钙化。在肾小管周围的间质中发现了钙化，而高血压是与这种钙化最密切相关的因素。将结石形成与心血管疾病联系起来的流行病学数据28被引用为支持与血管疾病之间的联系，无论是组织学的。在大多数关于结石形成的数据中，血管起源部位的证据并不明显。已经产生了两种斑块形成的动物模型：NHERF-1 敲除小鼠和 Tamm-Horsfall 蛋白敲除小鼠29。这些模型可能被证明是进一步研究肾结石发病机制的有前途的工具。

斑块上的结石形成

CaOx 结石在斑块上形成的过程无法进行，除非尿路上皮受到损害，以至于尿液过饱和可以驱动新的晶体形成。斑块的暴露表面被多层交替晶体和有机基质带覆盖，面向泌尿空间（图 2）。鉴于斑块暴露在尿液中，内部有机层的形成似乎是第一个事件。由于这一层含有尿调节素（也称为 Tamm-Horsfall 蛋白），因此它必须来自尿液。连续的羟基磷灰石成核层和有机覆盖层在暴露的斑块上形成多层覆盖带。带状磷灰石的形式是无定形的30；它不具有成熟磷灰石的确切结构，而是呈微小的高度水合晶体的形式。这种形式在泌尿表面转变为成熟的磷灰石，形成更大、更有棱角的尖晶石，形成新结石的磷灰石基质基体。当去除结石或仔细检查牙菌斑上形成的未附着结石时，可以看到该基底31. 将条带的有序叠片转化为不规则且体积更大的石材基底，并将磷灰石成核转化为 CaOx 成核以构成最终石材主体的过程尚不清楚，但可能涉及将无定形磷灰石转化为成熟磷灰石。

小管塞上的生长

贝里尼导管和内髓集合管的堵塞发生在一些特发性 CaOx 结石8、10，几乎所有特发性钙磷灰石或羟基磷灰石结石患者15以及所有患有全身性疾病（如原发性甲状旁腺功能亢进12 ）的结石患者中，肠道疾病包括回肠造口术13 , 小肠切除术 , 肥胖搭桥手术32 , 肾小管酸中毒33 , 胱氨酸尿症34 , 原发性高草酸尿症35. 贝里尼导管塞的位置意味着它们在其近端表面上暴露于小管液，在其远端表面上暴露于尿液。它们可以向上生长到肾单位并向外生长到大量尿液中（图 3）。

图 3 Bellini 导管堵塞形成钙结石的患者过度生长

a | 形成堵塞的贝里尼导管 (BD) 的结晶沉积部位，其过度生长区域突出到泌尿空间。b| 从扩张的 BD（箭头）突出的塞子（箭头）的内窥镜图像。BD 塞子通过光学显微镜和显微CT 可见过度生长c | 患有特发性羟基磷灰石结石的患者，d | 特发性透钙石结石患者e | 一名回肠造口术患者，f | 原发性甲状旁腺功能亢进症患者 髓质海绵肾。弯曲的虚线将 BD 塞与过度生长区域分开。

当塞子在尿道上打开时，它们的远端暴露于尿液中存在的过饱和度。这些开放端通常有过度生长31，有时被描述为“微石”。尽管该假设很有吸引力，但尚无证据表明栓塞过度生长可以增加尺寸以形成临床相关的结石。堵塞发生在肾上皮隔室中，导致明显的局部损伤，并且是形成结石的患者肾脏复杂矿化的一个组成部分。

透辉石

当透钙石存在于石头中时，它通常是主要的晶体成分，尽管石头也可能含有一些 CaOx 或磷灰石。与形成其他类型结石的患者相比，形成透钙石结石的患者的堵塞严重程度范围更广。除了散在的间质磷灰石斑块外，一些乳突可以是原始的（图 4)，而其他人则显示小管堵塞晶体、扩张的 Bellini 导管开口、凹陷和回缩16。堵塞小管的组织学变化包括大量扩张、上皮细胞丧失和管周纤维化。在手术过程中可以看到堵塞；可以清楚地看到 Bellini 导管的扩张，而通过尿路上皮可以看到堵塞的内部髓质集合管，呈细长的黄色圆柱体，反映了晶体管型。

图 4 形成透钙石结石的患者的肾乳头

a | 所有十个乳头的内窥镜图像。编号对应于采集系统的 X 射线图像。乳头 1、6、7 和 10 显示出严重的形态变化，包括点蚀（大箭头）、扁平化、栓塞（黑色星号，乳头 7）和黄色斑块。乳头 2、3、5 和 8 显示小凹坑（白色星号），而乳头 4、7 和 9 显示间质斑块的小部位（双箭头）。乙 | 分散的内髓质集合管 (IMCD) 和贝里尼管 (BD) 充满黄色结晶沉积物，这些沉积物使管腔扩张（箭头）并从 BD 的开口处突出（星号）。间质斑块的小部位也可见（双箭头）。c | IMCD 管腔中的黄色斑块（箭头）部位（插入中的星号）就在尿路上皮下方（插入中的箭头）和间质斑块附近（双箭头）。d | 显示被矿物质沉积物（箭头）堵塞的 IMCD 的内衬细胞受到广泛损伤。广泛的间质纤维化区域围绕着堵塞的 IMCD（双箭头），并夹住和损伤相邻的 Henle 细环（星号）。在受损的 IMCD 附近偶尔会发现巨细胞（箭头）。

磷灰石

这些在女性中特别常见的结石主要由（> 50%）磷灰石组成；其余的是 CaOx。就像形成磷灰石结石的患者一样，形成磷灰石结石的患者也会在其贝里尼管和内髓集合管中形成磷灰石栓。图 5）。这些塞子通常比形成透钙石的患者更小，数量也更多。此外，还存在其他结石形成者中未见的一种间质钙化15，不规则随机分布

图 5形成特发性磷灰石结石患者的肾乳头

形成磷灰石结石的患者可根据内窥镜图像分为两组：正常出现的乳头和有b的人| 与形成远端肾酸中毒结石的患者相似的严重变化。面板| _ 显示一个带有三个独立附着结石（双箭头）的乳头，没有黄色斑块或贝利尼导管塞，而面板b | 显示一个带有许多黄色斑块区域（箭头）和一个大的 BD 栓（星号）的乳头。显示c的光学显微镜图像| 新型间质斑块结构（箭头）——形成磷灰石结石的患者特有的一种斑块形式——其特征是羟基磷灰石晶体和基质的不规则、大且随机分布的层状结构，并且d | 许多堵塞的内部髓质集合管围绕着乳头内广泛的间质纤维化区域，并伴有严重的变化。e |活检样本中管状沉积物的显微 CT 图像 正常出现的乳头，没有沉积物和f | 一个严重受损的乳头，有许多小沉积物。

间质HA和基质的层状沉积物，没有微球，并且具有非常高的晶体与基质的比率（图 5）。这些钙化（我们称之为“新的间质斑块结构”）的意义尚不清楚。由于肾小管内磷灰石沉积物较多，部分乳头组织几乎可以完全被晶栓所取代，肾钙质沉着在X光片上可能很明显。在这方面，乳头的外观与远端肾小管酸中毒患者的乳头相似，需要仔细解释血液和尿液检查以避免误诊。

栓塞子组成

尽管栓塞很少用于研究，但它们的多样性是显着的（图 3）。从患有特发性羟基磷灰石结石的患者身上分离出的栓塞有一个由羟基磷灰石组成的小管段和过度生长的羟基磷灰石和 CaOx，而一名患有特发性磷灰石结石的患者产生的栓塞具有一个含有透钙磷石、羟基磷灰石和 CaOx 的小管段和过度生长CaOx 的中心和透钙磷石15的外部区域。来自回肠造口术导致结石患者的栓塞有一个羟基磷灰石小管段，纯 CaOx 过度生长31，而原发性甲状旁腺功能亢进患者的栓塞有一个羟基磷灰石管内部分，羟基磷灰石过度生长31. 在我们对 12 名髓质海绵肾病患者的分析中，我们发现了一个单一的栓塞，它由肾小管和过度生长区域中的羟基磷灰石和 CaOX 的混合物组成23。我们还在这些患者的扩张和病理性内髓质集合管中发现了多个由羟基磷灰石和 CaOx 层构成的微小（直径 500 μm）圆形微石的例子。这些微石是如何形成的还不得而知。

皮质变化

由于只有约 350 个 Bellini 导管引流单个肾脏的肾单位25，因此与未发现堵塞的患者相比，可能会发现存在大量堵塞的患者的皮质组织发生变化。在没有栓塞的特发性 CaOx 结石患者中，皮质 (图 6) 看起来与没有肾病的人相似15．形成磷灰石或羟基磷灰石结石的患者的皮质显示出散在的疤痕和肾单位损失区域15。鉴于这种分散的分布，这种疤痕很少导致肾功能下降也就不足为奇了

图 6 形成钙结石的患者的肾皮质变化

组织病理学图像显示 形成透钙石结石的患者的皮质中度变化，b | 形成磷灰石结石的患者皮层出现斑片状变化，c | 在形成特发性 CaOx 结石的患者中发生了最小的间质纤维化和肾小球硬化。

剩下的问题

我们从对人体肾脏的观察中得知，斑块上的生长会在形成钙结石的患者中广泛存在，无论是特发性的还是继发于全身性疾病的患者。肾小管栓会导致其组成类似于肾结石的过度生长，但迄今为止观察到的过度生长太小而不会产生临床疾病。自然的假设是这些过度生长的大小增加并成为临床相关的结石，但这种机制仍有待证实。我们还没有发现附着在栓子上的具有临床意义的大小的结石，这表明过度生长不会增加大小以在该位置形成结石。这种生长可能发生在花萼的裂缝中，但尚无方法来检验这一假设。随着将来研究更大的人群，斑块和堵塞发生的频率将逐渐确定。重要的是，这些研究清楚地记录了结石形成的位置，以便阐明结石形成的机制。

游离溶液中的形成通常被认为是肾结石形成的一种机制37，但缺乏这种机制发生的证据。从栓塞过度生长或在大量尿液中形成的结石可能看起来相同。理论上，有机结石、胱氨酸和尿酸可能在游离溶液中形成，但目前尚无实验测试可以在人类身上证明这一假设。髓质海绵肾患者的微石可能是在游离溶液中形成的最明显的候选者23。这些圆形的、未附着的、羟基磷灰石和 CaOx 在扩张的内髓质集合管的管腔中形成，但没有证据表明它们会长成具有临床意义的结石。

最后，形成透钙石或羟基磷灰石结石的患者的皮质变化与临床上重要的肾脏疾病之间的关系尚不清楚。一些证据支持形成结石的患者患慢性肾病的风险增加38，这可能反映了我们对内髓管栓患者的皮质瘢痕形成的发现，但还需要进一步的研究。

晶体的形成

过饱和的作用

在物理化学的基础上，过饱和被认为是驱动晶体成核和生长的自由能的主要来源39、40。可以使用一套完善的测量值41、42和计算机程序来估计尿液相对于结石中相关晶相的过饱和度，这些计算机程序计算这些结石盐溶液中的同时离子平衡，并将它们与已知的热力学溶解度进行比较常数来推导过饱和度的估计。[参考：Finlayson B.“钙结石：一些物理和临床方面”，在肾衰竭和肾结石中的钙代谢，David DS，编辑。John Wiley and Sons，纽约，1977 年。第 337-382 页]。在形成钙结石的患者中，至少有两个过饱和度总是值得关注的：CaOx 和 CaP。即使是在斑块上形成最纯的特发性 CaOx 结石并且没有肾小管堵塞的患者，也需要羟基磷灰石形成作为这些结石的基础30。在几乎所有同时伴有肾小管堵塞的特发性钙结石患者中，在栓子和结石中都可以发现羟基磷灰石和透钙石以及CaOx 14、31. 调节 CaP 和 CaOx 过饱和的具体尝试是否会导致改善结石预防可能会在未来的试验中进行评估。鉴于目前缺乏试验证据，并且几乎没有明显的风险，监测和控制两个过饱和值似乎是一种谨慎的临床方法。

可能除了在一些形成特发性钙结石的患者中少量草酸盐分泌43外，主要的结石晶体成分——钙、磷酸盐和草酸盐——被过滤和重新吸收，因此尿液的过饱和度不能超过血液的过饱和度，除非通过沿肾单位的水提取. 尿液过饱和本质上是由水提取产生的储存能量，可以通过驱动相变40消散。这种完善的范式强调了简单水合作用的非凡力量。通过减少水的重吸收，流体逆转了结晶的主要引擎。

尿蛋白的抑制作用

现代技术已鉴定出超过 1000 种尿蛋白44 , 45，其中许多早已为人所知，因为它们具有在动力学上延缓钙晶体成核、生长和聚集的能力。结石含有许多这样的蛋白质，大概是因为它们的晶体在它们形成时已经从尿液中吸附了它们。尽管过饱和，尿液蛋白是尿液可以保持稳定数天的主要原因；具有相似过饱和度的简单盐溶液是不稳定的40。从本质上讲，蛋白质组改变了过饱和和结晶之间的联系。在简单溶液中，过饱和和结晶密切相关，而在尿液中，过饱和是必要的实现晶体形成并防止晶体溶解，但由于存在未知数量的抑制剂，无法预测特定水平的过饱和会导致新晶体形成。因此，比较健康人和形成结石的患者的尿液过饱和度并确定能够可靠地区分两组的过饱和度的想法是有缺陷的。

晶体相互作用

磷灰石

在尿液中，当通过添加钙在体外诱导成核时，形成的初始相通常是透钙磷石。草酸盐可以与透钙磷石表面的钙原子结合，开始形成CaOx晶体。由于 CaOx 晶体的溶解性低于透钙磷石，因此只要溶液相对于 CaOx 过饱和，它们就能够蚕食透钙磷石。在骨钙素的存在下，羟基磷灰石可以开始在透钙磷石的表面上形成并释放质子，因为透钙磷石的磷酸一氢盐作为三价负磷酸根离子被吸收到羟基磷灰石晶格中。因此，透钙石通常是尿液中的一种过渡相，人们通常不会期望在肾结石中发现透钙石。事实上，大量的结石报告说只有大约 1% 含有透钙磷石、透钙石持续存在的机制可能涉及尿液蛋白质组的特定模式，但这一假设尚未得到研究。

柠檬酸盐

柠檬酸盐离子结合钙，因此减少了可用于与草酸盐或磷酸盐结合的钙的量，从而降低所有钙结石晶体54的过饱和度。柠檬酸盐与透钙磷石晶体的结合拓宽了它们的生长板，从而减缓了它们的生长并抑制了新透磷石的形成，因为草酸盐和磷灰石将其用作离子源40。柠檬酸盐还与 CaOx 晶体上的生长脊结合并减缓其生长。重要的是要注意，透钙石晶体自相残杀已被证明发生在体外，而不是在整个尿液中。同样，柠檬酸盐对晶体的影响也只在简单的溶液中得到证实。所有晶体都遵循相同的物理定律，但考虑到巨大的尿液蛋白质组及其晶体活性分子，体外研究可能无法完全预测尿液中晶体和柠檬酸盐的相互作用。

特发性高钙尿症

钙、草酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐的摩尔浓度以及尿液 pH 值主要决定 CaOx 和透钙磷石的 SS，而摩尔浓度反映了溶质排泄和尿流量之间的关系。与正常的钙排泄相比，在任何给定的尿流中，高钙尿都与更高水平的过饱和有关。特发性高钙尿症是家族性的 [ref]，在高达 50% 的特发性钙结石形成者中发现，并且通常相当严重，因此长期以来一直引起临床医生和科学家的关注56。草酸盐排泄的增加和柠檬酸盐排泄的减少在结石形成方面可能与高钙尿症同等重要，但本综述未讨论。

定义

虽然高钙尿症可导致肾结石，也可能导致骨矿物质流失和骨折57 ，但它本身并不是一种疾病，而是代表一个连续分布的上尾，类似于身高、体重或血压。由于尿钙排泄是一个连续分布的变量，选择一个单一的截止点来定义“正常”水平是不理想的，甚至是不合理的。相反，与血压和体重相似，尿钙排泄应被视为分级危险因素，在做出治疗决定时应考虑个体患者的钙排泄率以及影响尿过饱和的其他因素。流行病学研究的数据使不同水平的尿钙排泄与结石形成的相对风险相关58。对于两性，每日尿钙水平约为 200 mg 时，结石形成的相对风险比 > 1（即风险增加）的 95% 置信区间 (CI) 较低。因此，该值可以被认为是临床高钙尿症的下限和考虑旨在降低尿钙排泄的治疗措施的阈值。当然，作为一个分级风险因素，将尿钙水平降低至 <200 mg 可能适合某些患者，例如持续结石形成的患者。

机制

增加肠道钙吸收

在尿钙排泄正常的个体中，肠道钙吸收随着饮食摄入量增加；平均约 25% 的膳食钙被男性和女性吸收。相比之下，约 30% 的膳食钙被特发性高钙尿症患者吸收。胃肠道钙吸收是由上皮转运和被动细胞旁吸收介导的71。特发性高钙尿症患者吸收的膳食钙比例增加表明这些患者的上皮钙转运增加。由于维生素 D 激素系统增加上皮钙转运，特发性高钙尿症患者的钙吸收增加可能是血清骨化三醇水平升高、组织维生素 D 受体表达增加或这些因素组合的结果。事实上，特发性高钙尿症个体的血清骨化三醇水平通常高于尿钙排泄正常的个体72，表明维生素 D 激素系统的激活可能是特发性高钙尿症的一个组成部分73。近交高尿钙大鼠血清骨化三醇水平正常，但肠和肾维生素 D 受体表达高，肠上皮钙吸收增强。

肾钙丢失增加

在高钙尿症患者中，存在两种可能增加肾钙丢失的机制：增加滤过的钙负荷或减少肾小管对钙的重吸收。在受控饮食条件下，特发性高钙尿症患者和尿钙水平正常的个体的血清超滤钙浓度与空腹和进食时重叠75。过滤后的钙含量没有差异，并且在任何一组中都没有随餐增加的趋势75。相比之下，特发性高钙尿症患者的尿钙水平在禁食期间超过正常人，并且在进食状态下大大高于正常水平76. 这种增加的发生是因为整体肾小管钙重吸收显着下降。 尽管胰岛素和甲状旁腺激素的水平都随进餐而变化，并且在患有和不患有高钙尿症的个体之间可能有所不同，但这些组中钙重吸收的减少发生在这些激素的重叠水平77。同样，这两组中钠重吸收分数的水平重叠75。因此，特发性高钙尿症患者和钙排泄正常的患者肾小管钙重吸收的差异独立于胰岛素水平、甲状旁腺激素水平和钠处理。可以使用内源性锂清除率作为近端小管重吸收的标志物来计算钙从近端小管输送到更远端肾单位段。使用这种技术，我们发现与钙排泄正常的个体相比，特发性高钙尿症患者的远端钙输送增加79。这一发现表明，近端肾单位段有助于这些患者尿钙排泄的增加。

骨矿物质平衡

大多数特发性高钙尿症患者似乎肠道钙吸收增加，同时肾脏钙回收减少。然而，在平衡研究中，尿钙排泄往往超过肠道钙吸收，事实上，当膳食钙摄入量非常低时，特发性高钙尿症患者排泄的钙比摄入的钙多。这些数据表明，当患者接受低钙饮食以预防结石时，特发性高钙尿症会导致骨病81。与这一假设一致，许多研究表明，特发性高钙尿症患者的骨矿物质密度降低，骨折发生率增加57。这就是为什么不建议使用低钙饮食来治疗患有特发性高钙尿症的结石形成者的原因之一。由于特发性高钙尿症患者的肠道和肾脏钙处理似乎普遍改变，并且有骨质流失的风险，因此试图将患者分为主要为吸收性高钙尿症或肾性高钙尿症的患者在临床上没有用处。

病人管理

过饱和的管理

相对于正在形成的结石中的晶体，正在积极形成新结石的患者的尿液过饱和度显然太高了。我们目前的结石治疗旨在显着降低尿中结石矿物质的过饱和度，可能降低一半。降低尿液过饱和度通常需要多种干预措施，其中可能包括增加液体摄入量、饮食咨询和药物治疗。干预措施应针对最有可能提高特定患者过饱和度的因素，这些因素在治疗前 24 小时尿液检查中发现。根据结石（和过饱和）类型，这些可能包括尿量不足、尿钙、草酸盐或尿酸升高，或尿柠檬酸低。预防结石的一般方法在方框 1。尽管没有试验专门调查过饱和管理是否比没有这种管理的常规药物治疗更有效82预防结石形成，但我们认为过饱和管理是合理的，这种方法的临床试验并非不合理。在治疗开始后 4-6 周，应始终对患者进行 24 小时尿液测量，以评估治疗在降低过饱和度方面的成功。如果过饱和持续存在，可以根据持续存在的危险因素调整治疗。

框 1

特发性钙结石患者的管理

• 每日液体摄入量应较高（平均>3 l）以达到每天至少 2 l 的尿液；建议每天液体摄入量≥3.5 升以达到每天≥2.5 升的尿量，并根据工作、气候和生活方式调整更高的液体需求。治疗期间准确测量尿量至关重要。

• 对于高钙尿症患者，膳食钙水平应至少为每天 1,200 mg（钙应优选从食物中获取，而不是补充剂），膳食钠水平应限制在每天 ≤ 1.5 g。

我们建议在高尿量和减少钠摄入量未能将过饱和度降低至其原始值的一半时使用噻嗪类利尿剂，当达到该终点但新结石形成时，以及不能或不愿改变其液体和钠的患者摄入量足以降低结石风险。

• 应使用柠檬酸钾或其他口服钾碱将尿中的柠檬酸盐水平提高到 > 400 mg 每天。

• 对于每天尿柠檬酸盐≥400 mg 或患有磷酸钙结石的患者，碱补充剂的使用尚未经过专门测试，理论考虑表明后者可能产生不良反应。

液体摄入量

尿液过饱和水平随尿液流速和食物摄入量而变化（图 7)，在正常受试者和高钙尿钙结石形成者中喂食相同的饮食并在一天的过程中进行研究。在禁食期间，CaOx 和 CaP 的过饱和度会随着尿流率降至 100 ml/h 以下而急剧增加（图 7) 76 . 与 CaOx 相比，CaP 的过饱和度和尿流量之间的关系不太规律，因为尿液 pH 值强烈影响 CaP 过饱和度52而不是 CaOx 过饱和度。然而，很明显，液体摄入显着降低了两种石盐的过饱和度。预计空腹和过夜时尿流量为 100 毫升/小时，进食时尿流量为 125 毫升/小时，可以最大限度地减少尿液过饱和。假设每天有 0.9 升 (40 毫升/小时) 无意义的水损失83在未暴露于极端气候条件下的患者中，预计空腹和过夜时 140 毫升/小时的液体摄入量和进食时 165 毫升/小时的液体摄入量可达到这种尿流量。生活习惯、气候、工作条件以及使用降低尿钙或草酸盐排泄的疗法可能会改变这些要求。我们的计算表明，理想的液体摄入量约为每天 3.5 升，以降低结石形成的风险；然而，摄入这个量可能不切实际。由于患者可能无法准确了解他们的尿量，因此治疗期间的测量至关重要。

图 7 尿流速对草酸钙和磷酸钙过饱和的影响

草酸钙 (CaOx) 和磷酸钙 (CaP) 的尿液过饱和度与正常受试者（蓝色）和高钙尿特发性钙结石形成者（红色）在相同饮食中的尿液流速成反比。禁食期间_ CaOx 和b |[ 图中标注错误，y 轴表示 CaOx，但应该表示 CaP] 当尿流量 <100 ml/h 时，CaP 过饱和值通常较高。当尿流量>100 ml/h 时，许多 CaP 过饱和值小于 1，表明不会发生晶体形成。需要更高的尿液流速才能将 CaOx 过饱和度降低到相似水平。当参与者被喂食c |的分布时 CaOx 和d| 由于钙和草酸盐的尿排泄增加，CaP 过饱和向右移动。大约 125 ml/h 的尿流率似乎是防止 CaOx 和 CaP 过饱和度大幅增加的适当临床目标。e和f | 尽管每个参与者在夜间只提供了一份尿样，但过饱和和尿流的一般模式与禁食期间看到的相似。夜间 100 毫升/小时的尿流量目标对于预防结石似乎是合理的。来自 Bergsland 等人的数据。是。J. Physiol 肾脏生理学 297，F1017–F1023 (2009) 76。

对 200 名已形成单一结石的特发性钙结石形成者进行的饮水随机试验验证了液体的重要性。五年后，12% 的接受治疗的患者（他们的尿量从基线时的 1068 毫升增加到治疗期间的 2061 毫升）肾结石复发，而对照组为 27%，其基线尿量为 1008 毫升并没有出现肾结石复发。研究期间的变化 (p=0.008)。治疗组中草酸钙和磷酸钙的过饱和度显着降低。

低钠饮食

在正常人和结石形成者中，尿钙排泄与尿钠排泄呈线性相关，降低钠摄入量可以降低尿钙。许多对照实验记录了饮食钠摄入量的变化对健康个体84 – 92和特发性高钙尿症患者87、91 – 97尿钙排泄的影响。此外，观察性研究表明，当膳食钠水平自发变化时，这些组的尿钙水平会发生变化。一项针对患有特发性高钙尿症和钙结石的男性的研究比较了低钙、低草酸盐饮食与含有 1,200 毫克钙、减少钠和草酸盐蛋白的饮食的效果101。在这项研究中，51 名低钙饮食患者中有 23 名患者和 52 名低钠和蛋白质饮食患者中有 12 名患者在 5 年内形成了新结石（P <0.01）。无法确定钠和蛋白质摄入量降低对结石形成的相对贡献。然而，鉴于其显着降低尿钙的能力，单独进行低钠饮食与噻嗪类药物的试验可能是合理的。

没有关于钠对特发性高钙尿症患者骨平衡影响的数据，但一项关于绝经期妇女膳食钠和钙摄入量的研究结果表明，减少钠饮食可能有益于特发性高钙尿症患者的骨平衡88 . 正如预期的那样，接受高钙饮食的女性的钙吸收率高于低钙饮食的女性，而低钙饮食组的钙平衡为负。在低钠、高钙饮食阶段，骨骼平衡变为正值，因为钙吸收与高钠、高钙饮食相同，但粪便和尿液中的钙损失随着膳食钠的减少而减少。对于高钙尿症患者，膳食钙应充足（≥1200 mg），理想情况下，膳食钠应限制在美国成年人群中由疾病控制和预防中心推荐的<1.5 g（65 mmol）每天102。这种低钠饮食有可能降低尿钙水平，并可能维持甚至增加骨矿物质的储存。最好从食物而不是补充剂中获取钙，但如果使用补充剂，则应随餐服用。

噻嗪类和噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂降低尿钙排泄103并已用于防止钙结石的形成104。这种疗法的有效性被认为是由噻嗪类的低尿钙作用引起的，尽管这一假设尚未经过严格检验。在一系列较短的噻嗪类利尿剂预防结石试验中，其中三项是随机对照试验，治疗期为 3 年。首先，在 1984 年，Laerum等人。表明用氢氯噻嗪（25 mg，每天两次）治疗可减少尿石症患者的结石复发；安慰剂组 25 名患者中有 10 名形成了新结石，而氢氯噻嗪组 23 名患者中只有 4 名（P <0.01）105。1988 年 Ettinger等人。报道用氯噻酮（每天 25 毫克）治疗可减少 CaOx 结石的复发；安慰剂组 26 例患者中有 12 例与治疗组 28 例患者中有 4 例形成新结石（P <0.01）106. 最后在 1993 年，Borghi等人。表明用非噻嗪类利尿剂吲达帕胺（每天 2 毫克）治疗可减少钙性肾结石和高钙尿症患者的结石复发；安慰剂组 21 例患者中有 9 例，治疗组 43 例患者中只有 6 例在治疗期间形成了新结石（P <0.01）107。尽管所有三项研究都受到对失访参与者不完整随访的限制，另一项随机试验可能是合理的，但这些数据表明噻嗪类药物可有效预防结石。

在四名男性中，我们对每天 25 毫克氯噻酮108治疗 6 个月前后的肾小管重吸收进行了完整分析。噻嗪类降低了尿钙排泄、部分钙排泄和部分锂排泄，表明其作用涉及减少近端小管远端钙的输送。这些结果表明噻嗪类药物不仅可以减少结石形成，还可以减少间质斑块的形成，但这一假设仍有待实验检验。平衡实验的数据表明，噻嗪类药物治疗可以改善特发性高钙尿结石患者的骨矿物质平衡。我们发现氯噻酮治疗（每天 25 毫克，持续 6 个月）降低肠道净钙吸收的程度低于尿钙排泄，因此净骨平衡增加109。其他研究表明骨密度增加110和骨折率降低111与噻嗪类药物。我们倾向于使用噻嗪类利尿剂治疗高尿量和减少钠摄入量未能使尿液过饱和度降至其原始值的一半、达到这一终点但出现新结石以及不能或不会改变其结石的患者。摄入足够的液体和钠以降低结石风险。

柠檬酸钾

鉴于其在钙结合中的多种作用以及作为所有三种常见结石晶体种类形成的抑制剂，柠檬酸盐在理论上是防止结石形成的重要防御措施。与这一假设一致，在男性和女性的长期观察研究中，柠檬酸盐水平降低与新发结石相关58。对于两性，当每天柠檬酸盐排泄量 >400 mg 时，成为结石形成者的相对风险比的上 95% 置信区间 <1；较低水平的柠檬酸盐排泄会逐渐增加结石形成的风险58. 因此，应使用柠檬酸钾或其他口服钾碱治疗，将尿柠檬酸盐水平提高到每天 >400 mg，并降低特发性钙结石患者形成结石的风险。当柠檬酸盐被代谢为柠檬酸112、113时，口服柠檬酸盐会通过施加碱负荷来增加尿液中的柠檬酸盐水平。也许作为在不提高尿液pH值的情况下去除碱的机制，肾脏通过对近端小管114中的主要柠檬酸盐转运体的影响来减少肾脏对柠檬酸盐的重吸收。尿液碳酸氢盐排泄量通常会随着口服柠檬酸盐的摄入而增加，从而导致尿液 pH 值和 CaP 过饱和度增加。

柠檬酸钾 - 或任何类型的钾碱 - 可降低形成结石的患者115或患有骨骼疾病的患者116的尿钙排泄。这种影响可能是因为碱中和了慢性膳食酸负荷116。随着代谢性酸中毒通过多种机制119、120减少近端小管钠重吸收117、118，逆转饮食中的慢性酸负荷可能会增加钠重吸收，这将有助于保存过滤后的钙并减少钙排泄。饮食酸负荷的远端效应及其逆转尚未在人体中进行研究或在实验模型中得到证实。

“钙”结石

柠檬酸钾治疗已被证明可以减少新钙结石的形成，但没有试验专门针对形成 CaP 结石的患者；已发表研究的大多数参与者都制造了 CaOx 结石。在两项双盲随机对照试验中的第一项中，完成 3 年随访的安慰剂组 20 名患者中有 16 名形成了新的钙结石，而接受柠檬酸钾治疗的 18 名患者中有 5 名形成了新的钙结石121。二审中122，安慰剂组 25 名患者中有 16 名和治疗组 16 名患者中有 2 名在 3 年的随访后形成了新的钙结石。在这两项试验中，治疗后结石形成的减少具有统计学意义。第三项非双盲随机对照试验显示，研究组之间结石形成没有显着差异。安慰剂组 22 名患者中有 6 名和治疗组 16 名患者中有 5 名在 3 年内产生了新结石。123与其他两项试验的不同之处显然在于安慰剂患者的低复发率。在两项针对冲击波碎石术后患者的随机对照试验中，使用柠檬酸钾治疗的患者保留碎片生长率和新结石形成率低于随访 12 个月后未经治疗的对照组

磷灰石和磷灰石

柠檬酸钾对透钙磷石和磷灰石结石形成的影响尚不清楚。一方面，抑制透钙石和羟基磷灰石的形成，减少尿钙排泄，减少尿中游离钙离子应减少CaP过饱和和CaP结石的形成。另一方面，较高的尿液 pH 值直接增加相对于透钙磷石 52、115 的过饱和度，并通过提供增加的受体来吸收当透钙磷石转化为羟基磷灰石 126 时释放的质子，从而促进羟基磷灰石的形成. 尚未在临床试验中评估柠檬酸钾对透钙石或羟基磷灰石结石形成的影响。与此同时，使用柠檬酸盐的医生可能会通过密切监测开始治疗后尿液 pH 值、CaP 过饱和度和柠檬酸盐排泄的增加，并相应地调整治疗来降低结石形成的风险。如果结石复发持续存在，应重新评估柠檬酸盐的使用。

结论

许多形成特发性钙结石的患者患有高钙尿症。尿液中和局部乳头状间质中 CaP 和 CaOx 的过饱和促进间质磷灰石斑块的形成，暴露斑块上无定形磷灰石的过度生长，以及附着结石的主要 CaOx 体的形成。柠檬酸盐和一些尿蛋白在动力学上减缓了结石形成的过程，但尽管有这些抑制剂，斑块过度生长最终可能会产生结石。过饱和也会产生小管栓塞，但这个过程究竟是如何发生的，以及栓塞上的微小过度生长是否会成为临床上重要的结石尚不清楚。特发性高钙尿症是由肾小管钙重吸收减少引起的肾脏疾病。需要进一步的研究来阐明维生素 D 激素系统的激活是否会导致肠道钙吸收异常高，这是否继发于高钙尿症患者的钙丢失，或者是肾脏疾病的主要组成部分。重要的是，低钙饮食是不合适的，并且会导致这些患者的骨矿物质有害损失。尽管存在其他问题，但现有数据表明，高液体摄入、低钠饮食以及使用柠檬酸钾和噻嗪类利尿剂治疗是预防特发性患者结石的实用且有效的方法。低钙饮食是不合适的，并且会导致这些患者的骨矿物质的有害损失。尽管存在其他问题，但现有数据表明，高液体摄入、低钠饮食以及使用柠檬酸钾和噻嗪类利尿剂治疗是预防特发性患者结石的实用且有效的方法。低钙饮食是不合适的，并且会导致这些患者的骨矿物质的有害损失。尽管存在其他问题，但现有数据表明，高液体摄入、低钠饮食以及使用柠檬酸钾和噻嗪类利尿剂治疗是预防特发性患者结石的实用且有效的方法。

关键点

• 特发性钙结石总是伴有矿物质沉积：草酸钙 (CaOx) 结石患者的磷灰石间质沉积物或 CaP 结石患者的磷酸钙 (CaP) 栓塞

• CaOx 结石在斑块上的过度生长取决于初始 CaP 相的形成；因此，CaP 和 CaOx 的尿液饱和度可能同样重要

• 微石在小管塞的开口端形成，但缺乏证据证明这些可以长成临床相关的结石

• 形成 CaP 结石的肾小管栓患者表现出不同程度的皮质纤维化和肾单位丢失

• 试验数据支持使用大量液体摄入、柠檬酸钾、噻嗪类利尿剂和低钠饮食来预防钙质肾结石复发。

• 由于特发性高钙尿症是由肾小管钙重吸收减少引起的，并且与负钙平衡和骨病有关，因此禁忌使用低钙饮食进行管理

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