癌细胞与dna关系（DNA与癌症）

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一项新的癌症研究称，表现为结状褶皱和DNA双链之间第三层阶梯的DNA可能导致癌症的发生，并且一种关键的调节性酶与这些非同寻常的DNA结构的形成有关。

来自西北大学医学院和拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology）的科学家发现TET酶缺失与B细胞淋巴瘤有关。TET酶类家族是一组能够去除DNA甲基化标记的酶。TET酶活性降低常见于许多不同的癌症。了解TET功能缺陷情况下癌症发生的机制有可能打开寻找能靶向治疗多种癌症的新药物的大门。研究结果最近发表在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上。

先前的研究表明，在患血液癌症和实体恶性肿瘤的病人身上癌细胞的特定突变能够引发TET功能缺陷，从而导致细胞通讯延迟。以前的研究还发现病人基因组表现出不稳定性，如癌细胞DNA双链的破裂。此前，这两种危险的细胞特性并未被联系在一起。

DNA的异常结构

西北大学范伯格医学院细胞与发育生物学的助理教授Vipul Shukla、拉霍亚免疫学研究所癌症免疫治疗中心的教授Anjana Rao和加州大学圣迭戈分校的研究生Daniela Samaniego-Castruita开展合作，希望找出TET缺陷和基因组不稳定性的潜在关联。

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Shukla说：“癌症患者存在TET功能缺失的情况，也存在基因组不稳定的情况。基因组不稳定性还出现在TET缺陷的细胞中。我们发现，它们之间的关联性可能源于DNA二级结构调节的改变。”

科学家首先去除了小鼠成熟B细胞中两种类型的TET酶（TET2和TET3）。B细胞是一种白细胞，能够为免疫系统产生抗体，帮助机体对抗感染。Shukla表示，去除TET酶会对B细胞的稳态产生巨大的影响，基因组也由此开始出现不稳定性。Samaniego-Castruita说：“TET缺陷的小鼠患上了淋巴瘤，而且我们观察到指向基因组不稳定性的标记有所增加，如双链断裂。”

研究团队随后通过基因组分析在细胞分子水平寻找线索，他们发现当TET2和TET3缺失时，不寻常的G-四联体和R-环结构开始在B细胞内堆积。通常情况下，DNA像铁轨的两条平行轨道一样。当蛋白质沿着轨道运动，读取并传递遗传密码时，DNA轨道会稍微分开。但G-四联体和R-环似乎让细胞难以读取DNA密码。由RNA构成的R-环像第三条轨道一样插在DNA中间，而G-四联体则像绳结一样绕在轨道外面使得DNA双链难以分开。Shukla说，这些结构使DNA位点变得脆弱且易断。

Shukla说：“它们是DNA上的障碍，如果不正确解决这一问题，它们将导致基因组的不稳定。研究让我们想到，TET缺陷细胞的基因组不稳定性的原因至少有一个是这些脆弱的结构发生累积。”研究团队意识到，危险的基因组不稳定性和重要的TET突变之间能发生相互作用，这让他们对B细胞淋巴瘤的认识更进一步。

延迟B细胞淋巴瘤的生长

Shukla说，首先他想要知道为什么这种结构会出现，这样他的团队才能找到阻止这些结构形成的方法。他们研究的是一种具有调节作用并随TET水平变化的酶DNMT1。DNMT1酶能帮助保持DNA甲基化，在TET缺陷的B细胞中，DNMT1水平更高。而在通常由TET酶去除的基因组中，甲基化则是重要的调节性标记。

研究团队想要知道，去除TET缺陷的B细胞中的DNMT1蛋白能否恢复G-四联体和R-环结构的平衡。值得注意的是，去除DNMT1与侵袭性B细胞淋巴瘤的发展明显放缓有关。而且与预计的一样，它还与G-四联体和R-环的减少有关。

研究人员计划进一步探索TET酶的作用，他们相信调节G-四联体和R-环可能是TET酶调控基因组稳定性的众多方法之一。将来，论文的研究结果可能用于帮助多种不同癌症的患者。

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Shukla的实验室最终希望看到药物能稳定异常结构并有效治疗多种癌症中的恶性细胞。Shukla说这一领域还有很多的潜力等待开发，有更多的地方等待研究。

Shukla说：“这些结构就像黑箱。因为人们通常想到的DNA结构是只包含四种碱基的线性结构。但是这些结构不仅需要你想到DNA的序列和双螺旋结构，还有DNA其他的折叠构象。这项研究指明了基因组生物学的新方向。”

Shukla在最近从拉霍亚免疫学研究所加入了西北大学，他和他的实验室着重研究DNA其他的形态结构。论文的其他作者还包含Zhen Dong,、Edahi Gonzalez-Avalos、Qingqing Yan和Kavitha Sarma。

作者：Lila Reynolds

翻译：陈振翀

审校：先雨

引进来源：西北大学（Northwestern University）

本文来自：中国数字科技馆