膜性肾病二期最新研究进展（带你掌握膜性肾病患者的抗凝管理）

作者：蓝鲸晓虎

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原发性膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）的重要病因。MN的治疗目标集中在预防向终末期肾病（ESRD）进展。ESRD通常发生MN起病在多年后，而原发性MN的其他并发症往往更早出现。静脉血栓栓塞事件（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肾静脉血栓形成（RVT）和肺栓塞（PE），均为原发性MN的早期并发症。据一项中国研究报告，36%的原发性MN患者患有VTE，33%患有RVT，17%患有PE。

低白蛋白血症是VTE风险最显著的独立指标。与VTE一样，动脉血栓栓塞事件（ATE）的绝对风险在诊断后最初6个月内显著升高。重度蛋白尿、肾小球滤过率下降和吸烟是ATE的预测因素。

重大心血管事件（CVE）包括急性冠脉综合征（ACS）和缺血性卒中（IS）。在一项MN患者构成的队列中，1年、2年、3年和5年时CVE的发病率分别为4.4%、5.4%、8.2%和8.8%。与ESRD相当。减少CVE的发生应作为原发性MN的干预重点和治疗结局指标。

可见，预防血栓栓塞事件对伴有低白蛋白血症的原发性MN患者极其重要。本文梳理了存在血栓形成或栓塞高危风险的原发性MN患者的抗凝管理的方案，为临床决策提供指导。

原发性MN时血栓形成的病理机制

NS促进血栓形成的有以下几种机制：

首先，血浆纤维蛋白溶解和凝血水平的改变以及尿蛋白的丢失可导致蛋白质（如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）水平降低。VTE的疾病特异性风险取决于蛋白尿和血清白蛋白水平以及癌症史。

其次，ATE的风险归因于血小板活化和聚集增加。

还有其他因素可易致血栓栓塞如高黏滞血症、高脂血症、既往血栓栓塞发作和NS的激素治疗本身；激素治疗可引起高凝状态，激发血栓形成。

原发性MN的预防性抗凝

当血清白蛋白>3.2 g/dL时，原发性MN患者可不接受预防性抗凝治疗。对于血清白蛋白为2.5~3.2 g/dL的患者，如果在评估发现ATE风险<20/1000人-年（py），研究人员不赞成预防性抗凝。如果ATE风险≥20/1000 py，阿司匹林用于该患者人群的ATE一级预防能够临床获益。

表1 HAS-BLED风险评分

一旦血清白蛋白<2.5 g/dL，HAS-BLED风险评分<3的原发性MN患者可考虑预防性使用华法林。相反，建议高出血风险（HAS-BLED风险评分≥3）的患者可预防性使用阿司匹林，并将国际标准化比值（INR）控制在2.0～3.0。图1提供了原发性MN患者VTE/ATE一级预防的决策指导。

图1 原发性MN患者VTE和ATE一级预防的决策流程

VTE：静脉血栓栓塞事件；ALB：血清白蛋白；ATE：动脉血栓栓塞事件；HAS-BLED：高血压、肾/肝功能异常、卒中、出血史或倾向、国际标准化比值不稳定、老年人、药物/饮酒；HAS-BLED评分≥3代表高出血风险

证实VTE的原发性MN患者

一旦患者确诊急性DVT（由VTE引起和无诱因），3个月的抗凝治疗是最佳治疗选择，尤其是近端DVT、复发风险高的孤立性远端DVT及合并的PE患者。DVT治疗通常由三个阶段组成。在治疗的初始阶段（诊断后5~21天），指南建议患者静脉使用UFH、LMWH或磺达必利5~10天，当INR维持在2.0~3.0内2天后可停用肝素，此后3~6个月患者接受VKA治疗；或直接使用DOAC。对于孤立性远端DVT复发风险较低的患者，结合超声监测，使用标准或较低剂量的LMWH治疗4~6周即可，无需接受3个月的抗凝治疗。

基于VTE相关指南和一些文献，我们发现原发性MN患者的VTE治疗与一般人群几乎相似。值得注意的是，D-二聚体水平可能受到蛋白尿的影响，不宜作为原发性MN患者停止抗凝治疗的独立预测因素，且蛋白尿的减少也是原发性MN的重要治疗目标。然而，目前尚无关于抗凝治疗在该患者人群中应持续多长时间的数据。

伴有VTE的原发性MN患者需接受抗凝治疗至少3~6个月（如无禁忌症），直至血清白蛋白水平恢复正常且患者达到缓解。如果存在强烈的抗凝治疗指征，如房颤（AF）或多处VTEs，建议进行无限期抗凝治疗，在整个治疗期间需要持续监测。图2显示了证实VTE的原发性MN患者治疗方案。

图2 原发性MN伴VTE患者抗凝治疗决策流程

VTE：静脉血栓栓塞事件；DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞；m：月；d：天；VKA：维生素K拮抗剂；DOAC：直接口服抗凝剂；w：周；LMWH：低分子量肝素

原发性MN伴发ACS

即使患者无动脉粥样硬化，NS引起的高凝状态可导致发生闭塞性冠状动脉血栓，ACS、ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死等并发症并不少见，甚至可能是原发性MN的首发表现。

根据指南，一旦诊断为ACS，除缺血风险外，还应在ACS急性期仔细评价出血风险。建议在院前尽早给予双联抗血小板治疗。此外，应在入院后尽早使用ACEI/ARB、他汀类药物和β受体阻滞剂。无论应用何种治疗，通常建议在保守治疗或再灌注治疗后立即使用UFH或依诺肝素或比伐卢定。

在接受溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中，应在溶栓前后使用UFH或依诺肝素。接受保守治疗或PCI的患者如果出血风险高，比伐卢定优于UFH。出院后应无限期使用ACEI/ARB、他汀类、β受体阻滞剂及小剂量阿司匹林和12个月的P2Y12受体拮抗剂治疗。出血风险高的患者6个月后可考虑停止P2Y12受体拮抗剂治疗。即使低密度脂蛋白胆固醇低于2.07 mmol/L，也不应盲目停用他汀类药物或减少剂量。

图3 原发性MN伴发ACS患者的用药决策流程

ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTE：非ST段抬高型；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；UFH：普通肝素；h：小时；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

原发性MN伴发缺血性脑卒中

IS是肾病综合征最严重的并发症之一。NS引起的高凝状态是IS的主要诱发因素。一项队列研究显示，IS占中国原发性MN患者ATE的45%，且缺乏特异性临床表现。因此，早期诊断和强化治疗对原发性MN的IS预后至关重要。

一旦原发性NM患者确诊IS，治疗手段与一般人群相似。然而，药物管理在伴有IS的原发性MN中的疗效和安全性的证据尚未确定。同时患者继续既往初次MN治疗方案，直至临床缓解并完成疗程（图4）。

根据个体情况，部分患者在溶栓或介入治疗后更倾向于接受抗凝治疗（UFH VKA）。由于血小板聚集性增高对发病起重要作用，一些患者在接受IS支持治疗后还使用阿司匹林和氯吡格雷等双联抗血小板药物。

图4 原发性MN伴发缺血性卒中患者用药管理的建议

AC：抗凝；h：小时；m：月；INR：国际标准化比值；UFH：普通肝素；LMWH：低分子量肝素

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