假性儿童早熟猛增高（罗小平教授儿童性早熟）

遗传与环境共同作用！

近年来有关儿童性早熟的新闻接连不断，患病率不断攀升，不少家长都忧心忡忡。那么究竟什么是性早熟？环境污染、超重/肥胖、高脂饮食真的会导致儿童性早熟吗？

让我们跟随华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科罗小平教授，在今年中华医学会第24次全国儿科学术大会上对“中枢性性早熟的最新诊治研究及随访管理”的精彩演讲，来一起深入学习一下吧！

一、了解儿童生长发育特点

1、儿童生长发育

儿童的生长发育是一个连续渐进的动态过程，但各年龄节段生长发育都有一定的特点：第一年为生后第一个生长高峰，第二年以后生长速度逐渐减慢稳定；至青春期生长速度又加快，出现第二个生长高峰。

2、青春期

青春期是儿童到成人的过渡阶段，也是性成熟和机体生长完善并具有生殖能力的时期，平均3~5年。

青春期启动标志：

• 女孩乳房发育（Tanner 2期）

• 男孩睾丸增大（大于4ml或直径大于25mm）

伴随体格发育、生殖器官和性征发育成熟，行为和心理改变。

3、性早熟

指女童在8岁前、男童在9岁前出现第二性征的发育的异常性疾病。第二性征包括阴毛、腋毛女性乳房发育和男性变声等。

图片来源网络

二、性早熟也分“真假”

1 中枢性性早熟（真性性早熟）

中枢性性早熟（CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲信号分泌增强，患儿发育过程与正常青春期顺序一致，只是年龄提前。约占性早熟的80%，以女孩多见。

也就是说，CPP由HPG轴早熟导致，虽然青春期发动提前，但青春期事件的模式和出现时间通常正常。这些儿童表现为与年龄不匹配的身高生长加速、骨龄超前、LH和FSH达青春期水平。

2 外周性性早熟（假性性早熟）

外周性性早熟是源于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具备完整的性发育程序性过程。

3 不完全性性早熟

不完全性性早熟属于自限性疾病，仅乳房或阴毛提早发育无其他症状。仅极少数会发展成真性性早熟。

三、性早熟，有多高发？

根据罗小平教授PPT绘制曲线图

根据上图韩国的研究结果，我们不难发现儿童性早熟的发病率在逐年增加。

而我国的情况如何呢？

根据罗小平教授PPT绘制柱状图

依据北京、天津、杭州、上海、重庆、南宁六地区调查的18707名6~18岁的中小学生数据，我国性早熟发病率约为0.43%，其中女孩发病率为0.48%，男孩为0.38%。性早熟的发病率在不同地区存在差异，北部地区较西南地区发病率高。

四、哪些因素在影响？

1.遗传基因：中枢性性早熟具有遗传的倾向，约1/4的CPP患者是遗传所致。

2.环境内分泌干扰物：近年来文献报告，环境污染，特别是由洗涤剂、农药及塑料工业等向环境排放的物质及其降解产物能产生一系列环境内分泌干扰物，会影响青春期发育时间。

3.超重/肥胖：目前，全球儿童超重/肥胖率呈递增趋势，而且儿童超重/肥胖与性早熟有显著相关性。

4.饮食营养：营养状况是儿童性早熟主要的潜在影响因素。摄入大量的高脂高蛋白饮食有诱发性早熟风险！

五、性早熟机制——遗传与环境

（一）非特发性CPP的病因分布

1、大部分CPP患者（55%）为复杂疾病，其中下丘脑病变占45%，非下丘脑病变占55%。

2、常见的下丘脑病变：错构瘤、胶质瘤、蛛网膜囊肿、综合征型CNS中线异常、与下丘脑间粘连的畸形病变。

3、常见的非下丘脑疾病：发作性睡病、RASopathies、脑病、孤独症谱系障碍，其他染色体或分子疾病：如：William-Beuren、Russell-Silver、Temple、Kabuki综合征，或2、9、11、13、21、X染色体异常。

（二）CPP具有遗传倾向，约有1/4的先天性CPP患者是遗传所致

29.6%的CPP患者为母系遗传，其遗传基础尚不明确，37%的CPP患者为父系遗传。

家族性CPP患者多为父系遗传，父系遗传印记基因——MKRN3突变是家族性CPP常见原因。

■ 遗传学改变：

1、MKRN3缺陷导致家族性CPP，包括编码区和调节区，家族性CPP患者中，MKRN3突变率达45%。

2、KISS1/KISSIR的功能性突变与中枢性性早熟的发生相关，可能通过FSH以及LH水平来调控青春期。

3、DLK1是导致CPP的功能缺失突变基因中第2个父系表达的印记基因。

4、目前发现与青春期启动时间相关的基因包括：GPR54、GNRH1、GNRHR、Lin28B、MAPK3、PXMP3、VGLL3、ADCY3-POMC等。

■ 最新不同研究项目的结果：

• 1 MKRN3基因突变与CPP发病

MKRN3能够与Nptx1相互作用并通过泛素化对Nptx1活性产生抑制作用，MKRN3突变会导致抑制作用不足。

MKRN3是第一种在人类发现杂合子突变且能够抑制GnRH分泌基因。

已经证明父系遗传的MKRN3基因功能丧失与家族性CPP的发病机制有关，也有报道MKRN3母系印记基因突变导致CPP。

• MKRN3参与CPP发病的可能机制

MKRN3通过降解Nptx1抑制GnRH分泌（但Nptx1调控GnRH机制不详）；

MKRN3通过降解Lin28B抑制GnRH分泌（但Lin288调控GnRH机制不详）。

青春前期：MKRN3升高，Kiss1、GnRH、NPTX1、LIN28B降低；

青春期：MKRN3降低，Kiss1、GnRH、NPTX1、LIN28B升高；

MKRN3不能泛素化降解Kiss1、GnRH，但可以降解NPTX1、LIN28B。

结论：MKRN3不是直接而是通过降解NPTX1、LIN28B间接调控Kiss1、GnRH，但NPTX1、LIN28B调控Kiss1、GnRH的机制不详。

既往小鼠实验表明MKRN3与NPTX1负相关，而临床试验二者无相关性，提示人类MKRN3是否通过降解NPTX1调控青春期尚待验证。

2 DLK1失功能突变可导致CPP

DLK1基因突变所致CPP的女性成年后代代谢异常的发病率增加。

• 对象：CPP女孩115人（均无DLK1、MKRN3突变）；

• 结果：发现2名DLK1低甲基化患儿，未发现MKRN3甲基化异常；

• 结论：DLK1低甲基化可能导致CPP

3 性早熟（PP）患儿青春发育启动与嗅球体积密切相关

• 对象：土耳其的回顾性研究，女孩125人（CPP组49人，对照组76人）；

• 结果：CPP组主嗅球体积、垂体高度均显著高于对照组，主嗅球体积与垂体高度正相关；

• 结论：主嗅球可能与CPP的发病有关，其机制可能是通过促进GnRH分泌实现。

4 鞍棘可能导致CPP

• 对象：CPP患儿147人（女孩130人，男孩17人）；

• 结果：CPP患儿鞍棘百分率3.5%（10%×35%）；

• 错构瘤诊断年龄、FSH、LH明显高于其他组，其他临床特征各组间无明显差异；

• 结论：鞍棘可能导致CPP：不同病因导致的CPP无法通过临床特征区分。

5 CPP女孩早期HPG轴激活对大脑皮质有重塑作用

• 对象：研究通过调查65名女孩（年龄4.3~8.0岁）在MR系统上的结构成像；

• 结果：CPP女孩主要在右侧中间额叶皮质中显示较薄的皮质，而且这种形态差异与雌二醇（E2）水平呈正相关。

• 结论：CPP女孩早期HPG轴激活似乎对大脑解剖结构发挥重塑作用（主要在前额皮质），可能会影响性激素显著变化后的心理发展。

6 内分泌干扰物（EDCs）可导致性早熟

• 对象：性早熟患儿140人（CPP组58人，PPP组82人）

• 结果：EDCs暴露率，CPP组＜PPP组，骨龄进展，EDCs导致暴露组＞无暴露组

• 结论：EDCs可能主要导致外周性性早熟，与非EDCs导致的性早熟相比，其骨龄进展更快。

六、儿童性早熟，怎么办？

（一）根据上述研究，我们可以有更好的性早熟诊疗手段，例如：

1、血清MKRN3水平可辅助诊断CPP；

2、随机尿LH可作为CPP女孩有效的筛查方法；

3、晨尿LH可作为诊断CPP的筛查工具；

4、盆腔超声可用于诊断ICPP及评估治疗疗效；

5、血清抑制素B、AMH和瘦素浓度与CPP女孩临床表现正相关；

6、计算机学习技术科学预测女孩CPP模型；

7、GnRHa类是国际上治疗CPP的标准药物。

（二）对于确诊CPP的患儿，我们应该如何长期随访及管理？

■ 根据研究显示GnRHa治疗优势有：

1、可提高患儿的预测成人身高（PAH），推迟月经初潮年龄；

2、有利于CPP患儿情绪的改善；

3、患者及时治疗可改善终身身高；

4、对于CPP患者的生育能力具有保护作用。

■ CPP女孩超重、肥胖及胰岛素抵抗的患病率增加，所以CPP患儿需要长期管理：

幸运的是，由中国健康促进基金会与中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组共同主办，搭建了中国第一个性早熟大数据库平台，建立第一批性早熟规范化诊疗中心，利于CPP患儿及GnRHa治疗后的长期管理。

本文首发：医学界儿科频道

报道专家：华中科技大学同济医学院附属同济医院 罗小平教授

本文整理：医学界NCCPS 2019报道组-李翔

责任编辑：李小荣

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