心血管病的十大信号（细数那些跑偏了）

每一种心血管药物都有着自身独特的研发历史，有一些本来是心血管药物，但是在临床应用过程中观察到了非心血管系统的作用，有些药物本身不是心血管药物，但在应用过程中发现了其心血管作用。今天我们和大家梳理一下那些“跑偏了”的心血管药物。

作者：Myo Yun Jung 北京美莱漾格医疗美容医院，非手术中心

南京 首都医科大学附属北京天坛医院，心脏与大血管病中心

本文为作者投稿，未经授权请勿转载。

01 能治脱发的降压药——米诺地尔

作为一种钾离子通道阻滞剂，米诺地尔最初是用来治疗溃疡的药物，后期动物实验发现米诺地尔治疗溃疡的效果并不好，反而其舒张血管的效果得到了大家的关注。1968年米诺地尔作为一种口服降压药物开始临床试验，1970年左右米诺地尔口服制剂批准用于降压治疗。

之后，临床医生意外发现脱发患者使用米诺地尔后出现毛发增多。1984年底一项纳入2200多名受试者的多中心临床研究结果提示，米诺地尔具有很好的增发作用。1986年含有2%米诺地尔的洗剂上市，1993年含有5%米诺地尔的洗剂上市[1]。

米诺地尔是哌啶嘧啶的衍生物，可以激活外周动脉平滑肌细胞上面的钾离子通道，这种钾离子通道的激活对于细胞生长有着重要的作用，能够促进细胞进入G1期，动物实验也证明了米诺地尔能够通过增加DNA的合成进而促进细胞的生长[2]。其次，米诺地尔能够缩短毛囊细胞的休止期时间，增加毛发生长周期时间进而促进毛发的生长[3]。再者米诺地尔还可以促进真皮乳头细胞内血管内皮生长因子（VEGF）的表达，提示其具有改善毛囊周围血管生成的作用[4]。最后，米诺地尔还能够通过促进前列腺素E2的生成来促进毛囊的生长同时延长生发周期时间[5]。

02 神奇的蓝色小药丸——西地那非

西地那非又被称为蓝色小药丸，是目前治疗男性性功能障碍的药物之一，但是你知道西地那非最初是用于治疗心脏病的药物吗？

西地那非是磷酸二酯酶5（PDE5）的抑制剂，PDE5在体内能够水解环磷酸鸟苷（cGMP），而cGMP是一氧化氮（NO）信号传导通路中的一个关键分子，cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）磷酸化后会引起肌肉的舒张反应。因此，PDE5抑制剂可以抑制cGMP的水解进而以NO依赖的方式引起血管平滑肌的舒张[6]。

基于上述原理，科学家为了治疗缺血性心脏病而研发了西地那非，但是在临床试验过程中研究人员发现该药物存在一种独特的“不良反应”——阴茎勃起。由于当时治疗男性勃起功能障碍的手段有限，西地那非的这个“不良反应”迅速被当做主要关注方向进行研究。随着一项包括3000名受试者的随机对照临床研究的结果发布，1998年FDA正式批准了西地那非用于治疗男性性功能障碍的上市许可。

西地拉非激活鸟苷酸环化酶，会促进三磷酸腺苷（GTP）到cGMP的转化，使得cGMP的浓度增加，进而通过降低细胞内Ca2 浓度造成平滑肌的舒张[7]。由于阴茎是人体内表达PDE5最多的器官，西地拉非之类的药物通过增加cGMP浓度来促进海绵体平滑肌的舒张，进而有助于性功能障碍的治疗[8]

03 老药新用——阿司匹林预防和治疗癌症

毫无疑问，在心脑血管疾病治疗领域，阿司匹林是元老级的治疗药物之一。可是你知道近年来的多项研究发现阿司匹林在癌症的预防和治疗方面也有着重要的临床价值吗？

实际上，阿司匹林在癌症预防和治疗领域的研究已经进行了十余年。阿司匹林的抗癌作用最初是在结肠癌患者中发现的，研究发现服用低剂量阿司匹林超过10年可以减少35%结肠癌的发生率，同时减少40%因为结肠癌的死亡率[9]。近年来多项研究提示阿司匹林在胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及其他癌症中均有着一定程度的抗癌效果[10-14]。甚至有研究发现阿司匹林能够延长接受放化疗治疗的癌症患者的生存时间[15]。

目前认为，阿司匹林的抗癌作用机制比较复杂。作为一种抗血小板药物，阿司匹林的抗癌效果并没有在其他抗血小板药物中发现[16]，目前认为阿司匹林可以通过抗血小板作用发挥抑制肿瘤的生成和转移的作用，此外阿司匹林能够逆转肿瘤细胞能量代谢重编程、调节多种免疫细胞表达，甚至可以与mTOR、RAS、WNT等多种肿瘤细胞分子代谢通路相互作用进而达到表观遗传学上的肿瘤抑制治疗作用[17-19]。

04 意想不到的发现——替格瑞洛的抗感染作用

替格瑞洛是一种抗血小板药物，其通过抑制血小板P2Y12受体发挥抗血小板作用[20]。

PLATO研究结果提示，替格瑞洛在降低急性冠脉综合征患者主要不良心血管事件方面优于氯吡格雷，事后分析发现PLATO研究中使用替格瑞洛的患者发生感染相关死亡的风险降低[21]。

XANTHIPPE研究旨在评估替格瑞洛对于肺炎患者血栓炎性因子的影响，结果发现替格瑞洛能够改善肺炎患者的肺功能，改善患者的预后[22]。

一项动物试验结果发现，替格瑞洛浓度达到20-40 μg/mL的时候就能够达到抑制肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等多种革兰氏阳性杆菌细菌生长的作用，值得注意的是在革兰氏阴性杆菌中没有类似的效果[23]。目前我们常规服用替格瑞洛90mg一天两次，在这种情况下人体血药浓度为0.75 μg/mL，虽然远远达不到体外实验的浓度，但是替格瑞洛仍然可能通过局部的血小板依赖的药物聚集进而达到抗细菌的作用。多重耐药细菌感染是抗感染领域的一个难题，该研究结果提示，替格瑞洛可能作为一种新型的抗菌药物来发挥其非心血管领域的治疗效果。

05 新冠肺炎治疗新秀——他汀多效性的另一体现

他汀类药物也是治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基本药物之一，他汀类药物获益最主要的作用机制是通过抑制肝脏胆固醇合成，降低低密度脂蛋白胆固醇[24]。他汀降脂作用以外的心血管保护作用被称为“他汀多效性”，一般认为他汀多效性包括抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等[25]。临床研究发现他汀能够减少静脉血栓栓塞的风险，同时能够降低体内C反应蛋白的水平，另外虽然多项临床试验均为阴性结果，但他汀在急性呼吸窘迫综合症（ARDS）的治疗中可能仍有着一定的作用[26-28]。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种强传染性的呼吸系统疾病，但是近期的研究发现COVID-19会导致血栓栓塞风险增加、体内炎症反应程度增加，COVID-19危重症患者发生ARDS的比例很高[29]。基于他汀多效性的前期研究，多项研究评估了他汀治疗与COVID-19患者预后的关系，大部分研究结果提示，他汀治疗可改善患者的预后[30-32]。

结语

每种药物均有其自身的特点，疗效也可能多样化，作为临床医生我们多观察多总结，有可能会打开另外一番天地，让每一种药物的作用发挥更大。

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