食道癌梭形细胞恶性肿瘤（意外Science人到中年）

生物探索

编者按

“平均而言，在人20多岁时的食道组织中，每个健康细胞携带至少几百个突变，随着年龄的增长，这一突变值会增加至超2000个！”——这是发表《science》期刊上一篇文章的最新结论，它揭示了一个“隐藏的世界”。

图片来源：Wellcome Sanger Institute, Genome Research Ltd

这一研究由Wellcome Sanger研究所和剑桥大学MRC癌症研究中心的科学家们完成，他们发现：当步入中年，健康人超一半的食道组织都已被携带致癌基因突变的细胞所占据！也就是说，与癌症相关的基因突变在正常组织中广泛存在。

科学家们在正常的食道组织中发现一组密集的突变细胞群，而且它们携带的突变基因在之前都被认为与食道癌有关。他们揭示了在整个生命过程中体细胞突变发生的趋势，而结局只有“适者生存”（only the fittest mutations survive）——突变细胞占据主要组成。

DOI: 10.1126/science.aau3879

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突变数远超预期

基因突变发生于细胞分裂的时候。随着年龄的增长，细胞分裂次数变多，突变也随之累积。这些发生在正常组织中的突变，被称为“体细胞突变”（somatic mutations），也是理解癌症以及可能引发衰老的第一步。但是限于技术，这些突变仍属于未知领域。

在这项新研究中，科学家们招募了9名参与者（年龄范围在20 - 75岁），使用靶向和全基因组测序技术，绘制了他们正常食道组织突变细胞的图谱。这些食道组织被认为是健康的，因为参与者没有已知的食道癌病史，也没有服用与食道有关的药物。

团队负责人、来自Wellcome Sanger研究所和MRC癌症研究中心的Phil Jones教授表示：“在显微镜下，来自于健康个体（没有癌症迹象）的食道组织看起来完全正常。但是，细致到遗传层面，我们发现健康的食道充满了突变。”

研究人员发现，在几乎所有食道癌中都存在的一种突变基因——TP53，已经在5-10%的正常细胞中发生了突变。这表明，癌症的发生来源于这一小部分突变细胞。

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正常细胞中突变率更高

相比于正常细胞，中年人可能携带更多的突变细胞。这项研究首次揭示，20多岁时，人的每一个健康食道细胞平均至少携带几百个突变，而且，这一突变数会在以后的生活中增加至超2000个。

更意外的是，人至中年，控制基因分裂的NOTCH1基因被发现几乎在一半的食道细胞中都出现了突变。相比于癌变细胞，该基因在正常组织中的突变频率多出几倍。

这意味着，研究人员需要重新考虑一些癌症基因在正常组织测序中的作用。Phil Jones团队推测，NOTCH1基因突变甚至于可能是保护细胞免于癌症发生的关键。

随着年龄增长，体细胞突变变化的趋势（图片来源：Wellcome Sanger研究所）

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治疗的重新思考

癌症的发生是“小概率事件”，归根结底源于基因突变。文章一作、来自Wellcome Sanger研究所的Jo Fowler博士表示：“多年来，我们一直对癌症基因组进行测序，并寻找在患者之间普遍发生的突变基因。我们认为，常见的突变是驱动癌变的关键。然而现在，我们以正常组织为模板，发现一个通常与食道癌相关的基因NOTCH1在正常细胞中的突变频率远超癌变细胞。”

这一发现具有重要的意义，提供了对在正常组织中调控细胞行为的关键基因的新见解，同时也为一些食道癌研究提供了新的线索。

英国癌症研究中心的首席科学家Karen Vousden教授认为，作为癌症研究人员，我们不能低估研究健康组织的重要性。这项研究让我们更接近于在正常组织中寻找线索，帮助我们识别出患病风险更高的个体。

“这项研究表明，一些与癌症有关的基因变化在正常细胞中惊人地大量存在。要完全理解这些新发现的含义，我们还有很长的路要走，但我们希望这样的研究有一天能有助于开发有针对性的诊断检测。特别是食道癌难以治疗，所以在尽可能早的阶段发现这种疾病的迹象可能会对患者产生巨大的影响。”Karen Vousden教授预期道。

责编：悠然

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参考资料：1）Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age

2）Mutant cells colonise our tissues over our lifetime