曲格列汀 选择性DPP-4抑制剂(del17p)

曲格列汀 选择性DPP-4抑制剂(del17p)(1)

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2019年11月15日,中国自主研发的抗癌新药泽布替尼(zanubrutinib,BGB-3111)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的治疗。目前,泽布替尼正在进行慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)患者的一线治疗临床研究。

2019年美国血液学会(ASH)年会公布了两项临床试验——SEQUOIA研究和AU-003研究。这两项研究显示,即使存在高危细胞遗传学,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂泽布替尼仍对CLL和SLL患者持续保持高水平的总缓解率。在SEQUOIA研究中,伴del(17p)的初治CLL/SLL患者的缓解率为92.7%(C组)。在AU-003研究中,初治患者的缓解率为100%,R/R患者的缓解率为95%。

关键点

泽布替尼是高选择性的BTK抑制剂,在伴del(17p) CLL患者的早期临床试验中显示出活性。

泽布替尼在初诊、R/R患者中均获得高缓解率和持续的缓解。

泽布替尼治疗CLL的Ⅲ期临床实验还在进行中。

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SEQUOIA研究

SEQUOIA研究是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究,包括非随机队列(C组)。C组队列纳入109例伴del(17p)的初治CLL/SLL患者(即“超高风险患者”,91%为CLL,9%为SLL),每天服用2次泽布替尼,每次160mg。患者的中位年龄为70岁(42~86岁),男性占71.6%。61.5%的患者IGHV未突变,33.9%的患者伴有del(11q),18.3%的患者有2号染色体三体异常,38.5%的患者有巨型肿块。

疗效

中位随访时间为10个月,客观缓解率(ORR)为92.7%,2例(1.9%)为完全缓解(CR),86例(78.9%)为部分缓解(PR),13例(11.9%)为PR伴淋巴细胞增多。所有亚组的治疗效果一致。研究者指出,所有亚组(包括预后不良组)的缓解率都很高,治疗起效的时间很快,几乎所有患者(95%)的反应时间均持续6个月及以上。

安全性

安全性分析显示,1例患者因不良事件(AE)而停止治疗,4例患者因疾病进展而停止治疗。在ASH会议期间,104名患者仍在继续接受治疗。AE与泽布替尼在更广泛人群中的报道一致,最常见的AE是挫伤和上呼吸道感染。3级及以上AE占36.7%,最常见的是中性粒细胞减少症(10.1%)、肺炎(3.7%)和高血压(2.8%)。23.9%的患者发生严重AE。有1例患者发生5级肺炎而导致败血症和死亡。3级及以上感染约占10%,大出血占不到4%。3级及以上房颤占0.9%。

AU-003研究

AU-003研究是一项开放标签、全球多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,评估泽布替尼单药治疗B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性。研究纳入384例不同类型的B细胞恶性肿瘤患者,其中CLL/SLL队列患者(n=123)的中位年龄为67岁,17%的患者年龄大于75岁。22例为初治患者,101例为R/R患者。在细胞遗传学/分子水平,68.3%的患者IGHV未突变,16.2%伴del(17p)。38%的患者存在巨型肿块。泽布替尼的给药剂量从每日40毫克增加到每次160毫克,每日两次,或每天320mg,直到疾病进展(PD)或不可耐受毒性

疗效

初治患者的ORR为100%,CR为22.7%(n=5),PR为77.3%(n=17)。R/R患者的ORR为95%,CR为13.9%(n=15),PR为72.3%(n=73),8例为PR伴淋巴细胞增多症。在del(17p)患者中,初治患者的ORR为100%(均为PR);R/R患者的ORR为92.3%,CR为7.7%(n=1)。随着治疗时间的推移,患者的淋巴细胞增多症逐渐减少,ORR逐渐升高。

初治患者的12个月和24个月的无进展生存(PFS)率均为95%,R/R患者的12个月和24个月PFS率分别为97%和91%。

安全性

在2.5年的随访期内,100%的患者均发生过AE。最常见的AE为挫伤(47.2%)、上呼吸道感染(42.3%)、腹泻(31.7%)、咳嗽(29.3%)、头痛(23.6%)和疲劳(20.3%)。3级及以上AE的发生率为61.8%。1.6%的患者发生3级或以上房颤。47.2%的患者发生严重AE,1例死亡(与泽布替尼无关)。

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总体来看,无论CLL/SLL患者是否携带del(17p),泽布替尼单药治疗均具有良好的耐受性、活性以及很高的缓解率。对于尚缺乏有效治疗方案、预后较差的伴del(17p)的CLL/SLL患者,或将成为一种优良的选择。

参考文献:

1.https://www.ascopost.com/news/january-2020/two-clinical-trials-show-zanubrutinib-achieves-high-response-rates-in-del-17p-cll-and-sll/

2.Tam CS, Robak T, Ghia P, et al: Efficacy and safety of zanubrutinib in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic leukemia with del(17p): Initial results from Arm C of the Sequoia (BGB-3111-304) trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 499. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125394

3.Cull G, Simpson D, Opat S, et al: Treatment with the Bruton tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib demonstrates high overall response rates and durable responses in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia: Updated results from a phase 1/2 trial. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 500. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-125483

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