银屑病生物制剂和靶向治疗（银屑病2022年度盘点）

*仅供医学专业人士阅读参考

三位教授带您一睹为快！

正文：

1月11-12日，医学界联合中华医学会皮肤性病学分会的13位专家，为大家带来了“皮”荆斩棘——2022皮肤年度盘点。本期年度盘点，医学界特别邀请了上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院李欣教授、成都市第二人民医院路永红教授、复旦大学附属华山医院张正华教授，从银屑病诊疗指南更新、小分子药物的应用与前景、经典银屑病临床实例等多个方面，为我们展现了2022年银屑病治疗的重要进展，精彩纷呈，一睹为快！

李欣教授：如何制定银屑病系统药物治疗策略

图1 李欣教授

时隔四年，《中国银屑病诊疗指南》^[1]再度更新。2022版指南指出，银屑病的治疗目标包括：①迅速控制病情、减缓向全身发展的进程；②减轻红斑、鳞屑等症状；③稳定病情、避免复发；④尽量减少不良反应；⑤提高患者生活质量。针对不同分型的银屑病患者，新版指南给出了如下的治疗意见。

图2 银屑病系统药物治疗推荐^[1]

2022年指南在前版指南轻中重度分级的基础上，新增了国际银屑病理事会（IPC）提出的“二分法”^[2]。IPC-Delphi共识将银屑病患者的治疗指征分为局部治疗和系统治疗。实施系统治疗时需至少满足以下条件之一：①BSA＞10％；②涉及特殊部位的病变：如面部、头皮、手掌、足底、指甲、生殖器等；③局部治疗失败。既考虑患者的皮损特征和面积，也要考虑患者生活质量。

当前的银屑病系统治疗药物主要包括传统药物、生物制剂与小分子靶向药物三大类。其中小分子靶向药物特异性地调控、抑制或者激活免疫通路的相关关键调控靶点而发挥作用。因此具有选择性高、治疗效果好，毒性较低的特点。李欣教授介绍，相对其他治疗药物，小分子靶向药物具有以下优势：

①靶点明确，多针对细胞内信号通路分子；

②对系统免疫功能的干扰较小；

③具有一定的疗效和安全性；

④口服药物应用便利，无需冷藏保存；

⑤能同时解决不同类型的免疫炎症，如银屑病合并特应性皮炎等。

基于此，银屑病小分子靶向药物成为近几年银屑病研究的一个新热点。

PDE4抑制剂——阿普米司特是银屑病小分子靶向药物的典型代表之一。阿普米司特是一种口服PDE4抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，间接提高细胞内cAMP浓度，通过细胞内级联反应，进而调节促炎因子及抗炎因子平衡。一方面，阿普米司特可以抑制多种银屑病相关炎症细胞因子生成，如TNF-α，IL-23，IL-17和IFN-γ；另一方面促进抗炎细胞因子合成，如IL-10等^[3]。

图3 阿普米司特作用机制

在国内，阿普米司特获批用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者。这一药物自2014年在美国获批以来，经过8年的沉淀，已获得全球多国指南推荐^[4-10]。

图4 阿普米司特获全球多国指南推荐^[4-10]

自研发至今，阿普米司特也开展了大量的临床研究，累积了丰富的研究证据^[11-24]。

图5 阿普米司特开展多项临床研究^[11-24]

ESTEE-1研究表明，阿普米司特治疗中重度银屑病16周，33.1%的患者实现PASI 75，显著优于安慰剂组^[17]。患者持续接受阿普米司特治疗52周，PASI评分较基线降低81%~88%，维持皮损高清除率^[17]。

图6 16周时，阿普米司特组33.1%的患者实现PASI 75

阿普米司特组瘙痒VAS评分较基线改善更明显^[17]。

图7 阿普米司特组瘙痒评分改善更多

指甲NAPSI评分较基线平均变化降低22.5%，优于安慰剂组^[17]。

图8 阿普米司特组NAPSI评分改善优于安慰剂组

头皮ScPGA 0/1的患者达46.5%，高于安慰剂组^[17]。

图9 阿普米司特组ScPGA 0/1应答率优于安慰剂组

ESTEE-2研究表明，阿普米司特治疗中重度银屑病16周，基线DLQI评分>5的患者中，DLQI评分下降≥5的患者比例达70.8%，显著优于安慰剂组^[25]。

图10 16周时，阿普米司特组DLQI评分改善≥5的比例优于安慰剂组

临床研究的长期随访结果表明，阿普米司特治疗3年，安全性良好，不良反应通常为轻中度，未见严重的机会性感染、结核复发^[17,25,26]。

随着时间的推移，阿普米司特的临床试验，逐渐覆盖严重程度相对较轻的患者^{[17,25,27-34]}。

图11 阿普米司特临床试验逐渐覆盖严重程度较轻的患者

ADVANCE研究评估了阿普米司特治疗从未使用生物制剂的轻中度银屑病成人患者的疗效和安全性。研究共纳入595例轻中度银屑病患者，结果表明，阿普米司特组在皮损改善75%、BSA≤3%，瘙痒改善、以及头皮医师整体评估（scPGA）的患者应答比例都优于安慰剂组。安全性结果与既往研究保持一致，未见新不良事件^[35]。

除了阿普米司特外，其他小分子抑制剂，如JAK1-3抑制剂，TYK2抑制剂等，尚未在国内上市，药物可及性相对困难。虽然在银屑病治疗中也表现不俗，尚需要更多的研究来确定JAK抑制剂对银屑病的长期疗效和安全性。

路永红教授：银屑病治疗中小分子靶向药物的研究进展

图12 路永红教授

路永红教授介绍，银屑病是一种慢性、复发性、炎症性疾病，由遗传背景、环境诱因、免疫应答异常等因素相互作用所致。目前已知的与免疫和炎症相关的信号通路包括MAPK、NF-kB、PI3K、cAMP/PKA、JAK等。

银屑病靶向治疗药物主要包括靶点在细胞膜外的大分子生物制剂，和靶点在细胞膜内小分子药物。在分子结构、大小、靶点、靶点的特异性、用法等方面，两者均有差异。其中，小分子靶向药物主要作用于细胞内各种炎症因子通路，如腺苷酸水解相关通路、TNF和JAK-STAT通路。如PDE4、JAK1-3、TYK2、鞘氨酸-1-磷酸（S1P）受体等^[36]。

图13 炎症因子通路和靶向药物

阿普米司特是一种口服PDE4靶向药物，通过抑制PDE4酶活性，间接提高细胞内cAMP浓度，通过细胞内级联反应，进而调节促炎因子及抗炎因子平衡。研究显示，阿普米司特治疗银屑病，患者血浆中IL-17A、IL-17F和IL-22水平降低幅度显著大于安慰剂组^[37]。

临床研究和病例报道表明，阿普米司特治疗儿童患者、肿瘤患者、HIV感染者等特殊类型的银屑病患者具有良好的疗效与安全性^[38-41]。

SPROUT研究纳入了245例年龄6-17岁的中重度斑块状银屑病患者。研究结果显示，16周时，阿普米司特治疗组患者sPGA 0/1、PASI 75应答率约为安慰剂组3倍，显著优于安慰剂组^[38]。

图14 SPROUT研究结果

一项意大利的回顾性观察研究，汇总了28例有肿瘤病史的银屑病患者经阿普米司特（30mg BID）治疗104周（两年）后疗效与安全性。疗效结果表明，阿普米司特治疗这些患者104周，PASI、BSA、PGA分别降低84.5%、91%、83%。在安全性方面，大多数不良事件为轻度至中度，未导致停药事件发生；常见的不良事件主要是轻度腹泻，半数病例发生在治疗第1周内，在服用益生菌后第1个月内消退，不需要服药管理。在观察期间未检测到与既存或既往恶性肿瘤相关的复发或并发症^[39]。

图15 HBV感染者的病例报道^[40]

图16 脓疱型银屑病合并多种疾病患者的病例报道^[41]

图17 失代偿期肝硬化患者的病例报道^[42]

路永红教授还指出，新冠感染期间，阿普米司特治疗银屑病无需更改治疗方案^[43]。在药物相互作用方面，Gyldenlove等系统性评价了19个回顾性研究，结果表明，阿普米司特与其他药物联合使用安全、有效^[44]。

此外，Roflumilast（PDE4靶向药）、Deucravacitini（TYK2靶向药）、Tapinarof（芳香烃受体调节剂）等其他小分子靶向药物在银屑病治疗中也显示了良好的应用前景。

张正华教授：经典病例——小分子靶向药物治疗银屑病

图18 张正华教授

张正华教授从临床实例出发，为观众分享了银屑病诊疗经验。

该患者为女性，72岁，因“全身皮疹50年余，轻度瘙痒，有关节痛一年”入院。

患者于1971年因无明显诱因出现头部红色鳞屑丘疹，斑块，曾接受过阿维A，中药，外用药治疗。因病程较长，阿维A治疗效果不佳，考虑生物制剂治疗，血检验示T-spot（ ），因患者年纪较大，寻求一种安全也可改善病情的治疗药物。既往有高血压病史20年余，口服奥美沙坦酯片治疗。

患者诊断为中重度斑块状银屑病，皮损累及头皮、躯干、四肢。考虑到患者需求，给予阿普米司特片治疗。患者口服阿普米司特5周后，双下肢皮损明显好转，瘙痒减轻。

图19 患者皮损症状改善

病例分析

阿普米司特是一种口服小分子靶向药物，通过增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平来调节免疫系统。阿普米司特能抑制PDE4所有四个亚型（A1A、B1、B2、C1和D2），阿普米司特对PDE4家族以外的其他PDE、激酶、酶或受体都没有明显的抑制，是选择性很高的PDE4抑制剂^[3]。

关键研究（ESTEEM 1 & 2）表明，阿普米司特治疗银屑病应答迅速，第2-4周时，阿普米司特治疗组和安慰剂组的PASI 75应答率已经出现曲线分离。阿普米司特连续治疗52周，皮损改善维持。且患者特殊部位皮损（如头皮银屑病和甲银屑病）也得到了显著的改善^[17,25,26]。

在2022年9月召开的第31届EADV大会上，多项阿普米司特相关研究发布结果，为其临床应用给予了充分的支持。

EMBRACE研究表明，阿普米司特用药16周，能有效改善特殊部位银屑病患者的生活质量，与性别或既往治疗无关。此外，阿普米司特用药16周，能显著改善银屑病患者的疾病严重程度，并在超过1个特殊部位皮损区域中治疗效果可维持至第52周^[45-47]。

图20 EMBRACE研究结果

STYLE研究共纳入133例既往接受过≥1次常规全身治疗和/或光疗的中重度头皮银屑病患者，结果表明，阿普米司特治疗头皮银屑病，16周ScPGA 0/1应答率为35.1%，较安慰剂显著改善瘙痒，提升患者生活质量^[48]。

图21 STYLE研究结果

最后，张正华教授强调，阿普米司特是口服药，疫情期间居家服用，简单方便，无需各种化验检查和监测，使用方便。银屑病是一种慢性、复发性、系统性疾病，常常合并共病，在伴有复杂共病的情况下，或特殊部位银屑病，阿普米司特是个很好的选择。

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