结直肠癌甲基化基因检测（基于DNA甲基化分子标志物进行结直肠癌）

结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见癌症，全球共有136万人受影响，占癌症的近10%。由于发病到癌前病变进展缓慢，早期诊断的患者预后更好，因此通过早期检测降低疾病负担的潜力是巨大的。

几项研究表明，在过去二十年中，由于通过筛查早期发现并在疾病早期切除腺瘤性息肉，与结直肠癌相关的死亡率稳步下降，这最终提高了结直肠癌患者的生存率。

当前粪便潜血试验（FOBT）和粪便免疫化学试验（FIT）由于其方便和相对较低的成本而作为大肠癌的无创筛查工具而广受欢迎。它们有助于检测单个粪便样本中的人类血液血红蛋白（Hb）。然而，FOBT和FIT的敏感性和特异性有限，因为FOBT或FIT结果阳性的患者需要结肠镜检查以验证胃肠道（GI）内潜在出血的病因。

近年来基于DNA甲基化检测使用了几种表观遗传生物标记物，成为鉴别结直肠癌和癌前病变患者的新策略。当前，在临床上使用的检测方案包括：

1.Cologuard®方法：是FDA于2014年批准的首个用于平均风险CRC筛查的粪便DNA检测，该项目基于多靶点粪便DNA（mt sDNA）检测，分子标记包括N-Myc下游调节基因4蛋白（NDRG4）和骨形态发生蛋白3（BMP3）甲基化状态、KRAS突变及β-肌动蛋白，并结合粪便免疫化学检测进行大肠癌筛查。与基于粪便血红蛋白检测作为单一标记物相比，该检测适用于在癌症发生的各个阶段，包括从癌前到晚期高级阶段。相比之下，单独检测粪便血红蛋白晚期更可靠，考虑到癌前病变可能不会出血。

2.Epi proColon®方法是FDA于2016年批准的首个基于血液的筛查试验。该测试包括基于PCR检测血液SEPT9甲基化的定性分析。与健康人相比，组织和血液中甲基化SEPT9水平显著升高，大肠癌患者的样本具有较高的特异性但与Cologuard®和其他筛查方法相比，灵敏度较低。

3.对患者进行单靶点粪便SDC2基因甲基化检测进行大肠癌筛查。2018年韩国比准项目为EarlyTect™-Colon Cancer，我国批准的项目为中国国家生物技术研究院批准的Coloafe®。

当前我国批准的早期结直肠癌分子早期筛查项目为血液SEPT9甲基化检测与粪便的SDC2甲基化检测。SEPT9甲基化检测生产试剂盒厂家为苏州真生物医药科技有限公司（国械注准20183400103）、上海透景生命科技股份有限公司 （国械注准20193400316）)、 (博尔诚（北京）科技有限公司 国械注准20153401481)，均为应用实时定量PCR方法进行血浆内SEPT9甲基化检测。SDC2甲基化检测生产试剂盒厂家为广州市康立明生物科技有限责任公司 (国械注准20183400506)及 (厦门艾德生物医药科技股份有限公司 (国械注准20213400007)。均为应用实时定量PCR方法进行粪便内SDC2甲基化检测。

Septins是一组支架蛋白，在细胞分裂过程中提供结构支持。单个SEPTIN存在于稳定的六到八个亚单位核心异构体中，八聚体包含SEPT2、SEPT6、SEPT7和SEPT9亚单位的两个分子。在胞质分裂过程中，它对子细胞的最终分离也是至关重要的。因此，如果SEPT9异常或不表达SEPT9，胞质分裂可能会受到严重影响，当SEPT9基因的启动子区域高度甲基化且转录受损时，这可能是大肠癌发生的关键因素。超甲基化的Septin9 DNA可以在从所有肠道解剖部位流入血流的肿瘤DNA中找到。

syndecan-2蛋白（SDC2）是一种细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，通过充当细胞外基质成分的受体发挥作用。据报道，SDC2在骨肉瘤中作为肿瘤抑制因子或乳腺癌中的癌基因和CRC中作为癌基因。根据先前的研究，甲基化SDC2在粪便样本中检测早期大肠癌时显示出相对较高的敏感性和特异性。

【相关文献】

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359-E386 [PMID: 25220842 DOI: 10.1002/ijc.29210]

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