淋巴瘤治疗研究新进展（淋巴瘤分子病理进展与临床治疗指导）

吉林大学第一医院淋巴瘤专病联盟于2021年8月28-29日以线上会议的形式举办第7届吉林省淋巴瘤高峰论坛暨CSCO抗淋巴瘤专家委员会巡讲。本次论坛汇聚全国多位血液病专家，聚焦淋巴瘤靶向治疗新进展与临床选择。本次会上，复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授就“淋巴瘤分子病理进展与临床治疗指导”进行演讲，医脉通将报告的主要内容整理如下。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）分子病理进展

由于40%左右的DLBCL患者接受R-CHOP方案治疗后疗效不佳，因此如何识别DLBCL的异质性，在分子层面对DLBCL进行分型，指导DLBCL的精准治疗是目前重要的研究方向。2000年诞生的DLBCL的细胞起源（COO）分型将DLBCL分为GCB型、ABC型和未能确定细胞来源的第三种类型。

基因表达谱（GEP）技术可确定细胞来源，通过分析B细胞分化不同阶段或者共同表达的特定转录标志物进行分型。但GEP也存在价格昂贵的特点，需要寻找替代方法。2014年诞生的NanoString技术可通过20个基因mRNA表达（Lymph2CX）对DLBCL患者进行COO分型，其结果与GEP的吻合度高达95%，不仅无需逆转录及其他酶促反应即可直接读取mRNA表达量，而且能检测福尔马林固定、石蜡包埋的（FFPE）样本。国内近期开发了一种利用定量PCR检测基因表达水平，确定患者疾病分型的技术。该检测技术与GEP吻合度较高，同样可有效区分DLBCL疾病分型，其未来使用前景值得关注。

GEP不仅可检测DLBCL的疾病分型，同样可检测免疫微环境，指导DLBCL的治疗。一项研究将复发难治（R/R）DLBCL患者根据免疫微环境复杂程度分为两组，研究结果显示两组患者接受R-CHOP方案治疗预后接近，但是免疫微环境复杂的R/R DLBCL患者接受免疫调节剂Avadomide（CC-122）治疗的预后显著优于免疫微环境不复杂的R/R DLBCL患者。GEP检测的免疫微环境情况同样可有效指导DLBCL患者的治疗策略。

近年来相关研究团队同样尝试根据基因突变情况对DLBCL患者进行分型，其中代表性的为2018年提出的Staudt分型（BN2型、EZB型、MCD型、N1型）和Shipp分型（Cluster1-5型）。其中MCD型DLBCL多见于免疫特许部位，如中枢神经、睾丸、乳腺、皮肤。这一类DLBCL往往存在CD37突变，无BCL2和MYC的高表达，同时与EB病毒感染无关。近期同样有研究显示，包括MYD88、CD79B在内的部分基因突变与DLBCL的中枢神经系统（CNS）复发相关，因此临床上需要重视MCD型DLBCL患者的CNS复发，及时进行预防。

2020年ICML会议上Staudt教授团队又对Staudt分型进行了更新，新增了A53和ST2两种亚型。随后Staudt教授又发表文献将EZB型分为MYC阳性和MYC阴性两种类型，并提出对于不同DLBCL亚型可采取对应的靶向治疗策略。但DLBCL患者的分型相对复杂，同一患者可能同时具有多种分子分型。如何更好地对DLBCL患者进行分层，仍是目前DLBCL研究中的一项挑战。

2019年发布的一篇文献根据体细胞超突变情况，将DLBCL患者分为SHM1-4共4种亚型，其中SHM1、2两种亚型预后较差，SHM3、4两种亚型预后较好。同时该分型方法不受COO分型和基因突变分型的影响，无论DLBCL患者COO分型和基因突变分型情况如何，SHM1、2型的患者预后均较差，SHM3、4型的患者预后均较好。

李小秋教授表示，DLBCL中BCR受体信号通路的调节值得更多的关注。近期相关研究显示，DLBCL中BCR受体信号通路调节受到胆固醇代谢影响，通过使用抑制胆固醇合成的二甲双胍可有效抑制BCR信号通路的传导，影响肿瘤细胞的生长。一项对照性研究纳入100例同时具有糖尿病的DLBCL患者，在标准治疗方案的基础上随机分配分别接受二甲双胍或其他降糖治疗。两组患者基线特征接近，但是接受二甲双胍治疗的DLBCL患者总缓解率（ORR）（88% vs 68%；P=0.0003）和完全缓解（CR）率（84% vs 48%；P=0.0283）显著更高，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）同样更长。此外，研究中接受二甲双胍的DLBCL患者BCR信号通路相关表达更低。

另有相关研究显示，DLBCL中BCR受体信号通路的调节可影响葡萄糖的代谢。相关研究显示，少量DLBCL患者PET-CT检测显示SUV值并不高，这部分患者的BCR信号通路相对沉默。对于这部分糖代谢相对不活跃的DLBCL患者，BTK抑制剂和PI3K抑制剂的使用效果可能相对不佳。此外，相关研究显示BCR信号通路调节还可影响PD-L1的表达，BCR信号通路的活化还可刺激PD-L1水平的上调。

EBV阳性DLBCL多发于老年患者，侵袭性较高，预后较差，中位OS约为24个月。R-CHOP方案和CHOP方案治疗EBV阳性DLBCL患者效果均劣于EBV阴性DLBCL患者。相关研究显示EBV阳性DLBCL的PD-L1过表达，但是BCR信号通路静默，这可能是由于抗原捕捉/呈递缺陷导致的，因此BTK抑制剂和PI3K抑制剂在这部分患者中的疗效不佳。目前EBV阳性DLBCL患者PD-L1过表达的机制尚不清楚。

双打击淋巴瘤（DHL）/双表达淋巴瘤（DEL）分子病理进展

相关研究显示，DHL患者与非DHL患者的GEP存在一定差异。GEP检测显示，GCB型DLBCL患者中约27%的患者为DHL患者，高于FISH检测的GCB型DLBCL患者中约12%的DHL患者比例。2020年发表的一篇研究显示，目前DHL定义下MYC蛋白40%的阳性阈值可能偏低，70%的阳性阈值具有更好的临床相关性，可提高临床诊断的可重复性，对预后的预测更加理想。未来DHL患者免疫组化中BCL2蛋白和MYC蛋白的阳性阈值可能需要进行一些修订。

近期相关研究显示，MYC过表达与BCR信号通路调节同样存在关联。BCR信号通路的活化可导致MYC过表达，而MYC过表达同样会产生正反馈，刺激BCR信号通路活化。相关体内体外试验显示，DLBCL患者的MYC过表达受到了BCR信号通路活化的影响，而抑制BCR信号通路也可能降低DLBCL患者MYC蛋白的表达水平。因此BTK抑制剂或PI3K抑制剂治疗MYC过表达DLBCL患者有可能导致MYC蛋白表达水平下降，逆转不良预后。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）分子病理进展

PTCL具有多种亚型，全球不同地区PTCL亚型的占比各不相同。中国NKT细胞淋巴瘤（NKTCL）、外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）相对较多。不同的PTCL的GEP同样存在较大的异质性，37%形态学诊断的PTCL-NOS分子表型可归入其他亚型，AITL与PTCL-NOS也容易发生诊断混淆。具有相同基因突变的PTCL同样存在较大的异质性，例如ALK阴性ALCL就是一组生物学异质性较强的疾病。

近期相关研究显示，PTCL-NOS患者同样可以根据细胞起源分类、基因表达谱情况和基因突变谱特征进行分层。其中PTCL-GATA3常有CDKN2A/B-TP53轴及PTEN-PI3K路径抑癌基因突变，以及STAT3和MYC基因扩增，预后较差；PTCL-TBX21常有细胞毒相关基因以及调节DNA甲基化基因异常，预后较好，这部分患者可以尝试通过表观遗传学药物进行干预，改善预后。

上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队近期发表研究，对我国较为常见的NKTCL进行分子分型，并根据分子分型结果指导治疗策略，使用相应的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或免疫检查点抑制剂进行干预，改善NKTCL患者的预后。韩国的研究团队近期也发表研究，根据免疫微环境将NKTCL分为免疫耐受型、免疫逃逸A型、免疫逃逸B型、免疫沉默型4种类型。免疫耐受型、免疫逃逸A型、免疫逃逸B型的NKTCL患者适合接受免疫检查点抑制剂的干预，而免疫沉默型NKTCL患者对免疫检查点抑制剂的反应不佳。

总结

李小秋教授最后总结道：近年来淋巴瘤分子病理研究进展的陆续涌现，将为未来淋巴瘤的精准治疗策略提供更精确的指导。未来淋巴瘤患者的治疗也需要“对症下药”，综合患者基因表达、基因突变、免疫微环境情况选择最合适的治疗策略。

李小秋 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任、淋巴造血病理专科负责人

• 主任医生、教授、博士生导师

• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，血液肿瘤专业委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常务委员

• 中华医学会病理学分会淋巴造血系统病理学组副组长，肿瘤学分会淋巴血液学组委员

• 中国医疗保健国际交流促进会病理专业委员会常务委员

• 上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

• 《世界卫生组织头颈部肿瘤分类》（第4版，2017）和《世界卫生组织消化系统肿病分类》（第5版，2019）编委