糖皮质激素受体拮抗剂有哪些（甾体类和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂）

——从分子到临床，细说非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的肾脏和心脏保护作用

盐皮质激素受体（MR）在肾脏、心脏、免疫细胞以及成纤维细胞都有表达，对体液、电解质和血液动力学稳态至关重要，并影响组织重塑。MR过度激活会导致心脏和肾脏炎症和纤维化。

目前临床中常用的盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）包括甾体类MRA螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）等，近年来新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂Finerenone和Esaxerenone崭露头角，主要用于治疗慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病。

本文重点讨论非类甾体MRA治疗肾脏和心脏疾病的机制以及研究进展。

盐皮质激素受体及其拮抗剂

MR介导液体、电解质和血液动力学稳态，以及组织修复。动物模型研究表明，MR对正常的肾功能和心功能至关重要，但过度激活会导致活性氧增加、炎症和纤维化，最终导致肾脏和心血管疾病。MR拮抗是肾脏和心脏疾病诊疗的重要一环。

MRA可分为甾体类和非甾体类，二者在分子、作用机制和药理特性等方面存在重要差异。例如，Finerenone在心脏和肾脏之间分布平衡，而螺内酯主要分布于肾脏；在啮齿类动物模型中，与依普利酮相比，等效剂量的Finerenone显示出对肾脏更强的抗炎和抗纤维化作用。

（1）拮抗模式

Finerenone-MR复合物的分子模型研究表明，Finerenone作为一种大的被动拮抗剂阻断MR。这种机制不同于甾体类MRA，可能会产生不同的临床反应。Finerenone独特的结合模式决定了其效能和选择性，其理化特性（包括亲脂性和极性）决定了组织的渗透和分布，这些结合在一起形成了一种新颖的MRA药理学，在动物模型中具有明显的抗纤维化功效。

与其他MRA相比，Finerenone对MR阻断具有不同的下游效应。与依普利酮和螺内酯相比，Finerenone对MR具有更高的选择性，并且至少与螺内酯同样有效。

（2）组织分布

通过动物实验发现，依普利酮或螺内酯在啮齿类动物的肾脏和心脏组织中浓度累积更高，这可能是二种药物对钠、钾平衡影响更大的原因；而Finerenone在大鼠中显示了平衡的肾-心分布。

此外，Finerenone不能穿过血脑屏障，在临床前研究中，口服放射性标记药物后，未在脑组织中检测到Finerenone。

（3）药代动力学

依普利酮每日2次（半衰期4-6小时）的降压效果比每日1次更明显，但每日1次的剂量足以观察到心衰患者的死亡率获益。螺内酯是一种前体药物，具有生物活性代谢物，其半衰期较长，可随着时间累积；在eGFR 25-45mL/min/1.73m²患者中测定螺内酯代谢物，38%的患者在停药3周后仍可检测到尿中代谢物水平。

与甾体类MRA相比，Finerenone具有更大的极性，亲脂性大大降低。Finerenone肾脏清除率低，半衰期短（肾衰竭患者2-3小时），无活性代谢产物。

（4）电解质效应与抗纤维化效应

在临床前研究中，依普利酮和Finerenone均与抗纤维化作用相关。在肾损伤模型中，与依普利酮相比，Finerenone降低了促炎症和促纤维化标志物的表达，减少了蛋白尿和小管间质纤维化。在心脏纤维化模型中，与依普利酮相比，Finerenone在促纤维化基因表达以及炎症和纤维化测量方面也表现出了质的不同。

非甾体类MRA治疗心肾疾病的进展

两种非甾体类MRA——Finerenone和Esaxerenone已进入III期临床研究阶段。Finerenone有更多的数据，主要是在CKD和2型糖尿病患者中探讨其对肾脏病进展和心血管事件的影响。

近期完成的FIDELIO-DKD试验是第一个探讨Finerenone对CKD合并2型糖尿病患者肾脏结局影响的大型III期试验，纳入5734例受试者，达到了其主要终点。目前正在进行两项Finerenone的III期研究，旨在评估该药对CKD合并2型糖尿病患者心血管预后的影响（FIGARO-DKD），以及对症状性心衰患者（NYHA II-IV级且LVEF≥40%）发病率和死亡率的影响（FINEARTS-HF）。

Esaxerenone在日本被批准用于治疗原发性高血压。在一项纳入2型糖尿病合并高蛋白尿患者[45mg/g≤尿蛋白/肌酐比（UACR）≤300mg/g，eGFR≥30mL/min/1.73 m²）的III期临床试验中，Esaxerenone治疗减少了蛋白尿；与安慰剂相比，1.25mg、2.5mg和5mg Esaxerenone治疗的患者高钾血症发生率分别为3％、3％和10％。

结 语

MR拮抗作用在解决肾脏和心脏病进展的残留风险中可能起关键作用。在临床前模型中，新型非甾体类选择性MRA Finerenone显示出与甾体类MRA存在一些有意义的差异。非甾体类MRA似乎比甾体类MRA表现出更好的获益-风险比。

在2型糖尿病患者中，几项关于Finerenone的II期研究显示出令人振奋的结果，支持其对心脏和肾脏的益处。FIDELIO-DKD试验显示，与安慰剂相比，Finerenone显著降低了主要和次要复合终点事件风险，表明Finerenone可能阻止CKD合并2型糖尿病患者的肾衰竭进展。FIGARO-DKD研究将进一步探讨Finerenone是否可降低该患者人群发生重大不良心血管事件的风险。综上所述，这些研究将确定Finerenone在心肾疾病治疗中的作用。

参考文献：Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine[J]. Eur Heart J. 2021 Jan 7; 42(2): 152-161.