度普利尤单抗会越来越便宜吗（飞凡突破大咖云集度伐利尤单抗新适应症东部上市会）

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免疫联合方案新组合到来，引领中国SCLC步入长生存时代！

2021年9月4日，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（商品名：英飞凡）一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）适应症上市会在上海隆重召开，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、浙江省肿瘤医院范云教授担任本次会议主席，与众多肺癌领域知名专家学者齐聚会议现场和线上，共同回顾了SCLC治疗既往的艰难探索、度伐利尤单抗关键临床研究CASPIAN试验的成功，以及SCLC免疫治疗实践中的热点问题和未来发展方向，会议现场精彩纷呈。

陆舜教授表示，如今度伐利尤单抗联合化疗方案已经成为了SCLC的标准治疗之一，相信上市以后，大家会迎来一周年庆、二周年庆……期待阿斯利康肿瘤事业部可以与中国医生展开深入的合作，研发出更多更好的药物，帮助更多的国内肺癌患者。

陆舜教授致辞

范云教授指出，在本次大会，各位专家可以一同见证度伐利尤单抗在SCLC的数据，加深对度伐利尤单抗的认识，一起探讨免疫治疗的热点和未来。

上市仪式

百年沉浮：小细胞肺癌治疗求索之路

在同济大学附属上海市肺科医院副院长陈昶教授主持下，上海交通大学附属胸科医院储天晴教授全方位回顾了SCLC治疗的探索之路。

陈昶教授主持

储天晴教授发言

SCLC是一种侵袭性高、低分化、高度恶性的神经内分泌肿瘤，属肺癌中预后最差的类型。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）确诊的患者5年生存率不足2%。接受一线化疗的ES-SCLC患者，整体中位无进展生存期（PFS）不足6个月，中位总生存期（OS）不足10个月。虽然预防性脑照射（PCI）、胸部放疗对ES-SCLC有一定治疗价值，但在整个放化疗时代，SCLC患者的长期生存率仍未有提高。

由于肿瘤遗传变异复杂、单靶点抑制作用有限等原因，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仅用于后线治疗，而研究显示SCLC患者的免疫反应可能与长期生存有关，因此以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗被寄予厚望。

ES-SCLC治疗效果长期得不到改善

从作用机制上看，度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂有所不同，PD-L1抑制剂能够直接作用于肿瘤细胞，且其能够阻断PD-L1与T细胞表面B7-1的结合，长久维持T细胞活性，还能解除树突状细胞的自我抑制，强化抗肿瘤免疫应答；同时PD-L1抑制剂还不会阻断PD-L2通路，能够维持机体免疫自稳，减少免疫相关性肺炎的发生。

度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的CASPIAN研究中，度伐利尤单抗联合化疗首次同时改善了中位OS和客观缓解率（ORR）两项重要疗效指标，患者一年PFS率较标准化疗提升3倍，近1/4的患者生存时间可超过2年。

CASPIAN研究核心信息

成功破解ES-SCLC患者长生存困局，CASPIAN研究意义非凡

第二篇章由浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授对CASPIAN研究的各方面数据和临床意义进行了深度解读。

周建娅教授发言

CASPIAN研究与IMpower133等同类研究类似，也是一项全球性、多中心、随机对照临床III期研究，但是在研究设计上，CASPIAN研究不仅允许化疗方案中选用顺铂/卡铂两种铂类药物，对照化疗组还允许患者最多接受6周期化疗，并可根据研究者决定，选择性让患者进行PCI治疗，这些设计的细节更符合临床实际。

CASPIAN研究整体设计及部分关键点

2019年世界肺癌大会（WCLC）公布的初步疗效数据显示，度伐利尤单抗 EP方案化疗组（D EP组）患者的中位OS为13.0个月，显著优于单纯EP方案化疗组患者的10.3个月，度伐利尤单抗初战告捷；2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的研究更新数据中，D EP组中位OS更新为12.9个月，较化疗组的10.5个月仍有显著生存优势，且D EP组2年生存率为22.2%，意味着近1/4的患者能够实现2年以上的较长生存。

度伐利尤单抗 化疗体现显著生存获益

CASPIAN研究中国队列中有123例中国患者（限D EP组/EP组），中国入组患者存在ECOG PS评分1分较多、基线脑转移比例较高、顺铂使用率较高等特征，而D EP组中位OS可达14.4个月，EP组中位OS为10.9个月（HR=0.65）。度伐利尤单抗也是目前唯一被证实在中国患者人群中有获益的PD-L1抑制剂。

CASPIAN研究的相关分析显示，D EP组的12个月PFS率为17.9%，是EP组的3倍以上（5.3%），18个月（13.9%/3.4%）、24个月（11.0%/2.9%）时仍维持类似的趋势，且12个月时D EP组仍无病情进展的患者，2年生存率高达77%。

CASPIAN研究的PFS数据

而在另外的次要疗效终点，即ORR、缓解持续时间（DoR）等方面，CASPIAN研究中D EP组ORR为67.9%，较EP方案化疗组提高近10%（58.0%），这使度伐利尤单抗成为目前唯一同时改善OS、ORR的免疫治疗药物且D EP组12个月DoR率为23.2%，EP组仅为7.3%。

CASPIAN研究ORR、DoR数据

而在亚组分析方面，度伐利尤单抗联合EP化疗，在各亚组中基本均体现与意向治疗（ITT）人群相似的OS获益趋势，不受到脑转移、PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）状态的影响。

度伐利尤单抗联合化疗的总体安全性和耐受性良好，与EP组的3-4级不良事件（AEs）、AE导致停药、AE致死事件的发生率相似，其中D EP组免疫相关性肺炎整体发生率仅为3%，其它免疫相关不良事件（irAEs）也整体可控。D EP组患者报告的治疗结局（PROs）信息，也体现D EP方案开始治疗后，有延缓健康情况/生活质量恶化的趋势。

CASPIAN研究安全性相关数据

综合以上疗效、安全性、患者报告结局等各方面的明确优势，度伐利尤单抗 EP方案化疗，目前已成为美国国家癌症综合网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等最新SCLC诊疗指南中推荐的一线治疗优选方案之一。

讨论环节由上海交通大学医学院附属瑞金医院高蓓莉教授、复旦大学附属中山医院张新教授和浙江大学医学院附属第二医院李雯教授共同主持，参与讨论的嘉宾有福建医科大学附属协和医院赖金火教授、同济大学附属上海市肺科医院倪健教授、温州医科大学附属第一医院林全教授、浙江大学医学院附属第一医院鲍彰教授、金华市中心医院朱丹教授。

▌ 讨论环节

讨论的观点总结如下：

• CASPIAN研究的对照组允许接受多达6周期的EP方案化疗，化疗方案可在顺铂和卡铂中自由选择，且允许序贯PCI，因此CASPIAN研究的方案设计更接近临床实际情况。

• 度伐利尤单抗在中国ES-SCLC带来的获益与全球队列具有一致性（中位OS：14.4个月vs 10.9个月），因此，度伐利尤单抗联合化疗作为作为ES-SCLC一线优选策略是具有足够说服力的。

• PFS及OS都是晚期肿瘤临床研究中非常重要的研究终点，对于SCLC，OS是更重要的研究终点。

• 免疫治疗常常存在生存曲线分离晚、长拖尾的特点，应更看重长生存，包括2年PFS率和2年OS率。

• 期待后续ESMO大会公布CASPIAN研究36个月的随访结果，这些长期生存数据将不断巩固度伐利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC一线优选治疗方案的地位。

• 未来ES-SCLC的治疗方案在CASPIAN的基础上，可能还可以与CTLA-4单抗tremelimumab或抗血管生成药物联合应用。

与“I”同行，展望SCLC的免疫治疗热点与未来

在浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授主持下，上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授围绕“小细胞肺癌免疫治疗热点与未来”进行了专题报告。

陈恩国教授主持

艾星浩教授发言

例如PD-1抑制剂在一线治疗、维持治疗、后线治疗的多项关键临床研究均未达到阳性结果，而PD-L1抑制剂能否走出ES-SCLC，巩固预后相对较好的局限期SCLC（LS-SCLC）患者治疗获益，也非常值得进一步探索。

目前尚无较可靠的生物标志物（Biomarker）能够预测PD-1/L1抑制剂对SCLC患者的治疗获益。SCLC患者的PD-L1总体表达水平较低，且CASPIAN、IMpower133研究中均未提示预测价值；TMB水平的预测价值存在争议；DNA损伤应答（DDR）通路相关基因与TMB有高度相关性，但其预测价值有待进一步证实。

SCLC患者TMB水平与预后的关系存在争议

其他新型Biomarker还包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、在间质中表达的PD-L1、Treg细胞或髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）、循环肿瘤细胞数（CTC）、ctDNA、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等，未来单一指标评价或许有所不足，可能应综合应用上述标志物，对患者预后进行全方位评估和预测。

而基于基因型表达，可将SCLC划分为四种分子亚型。现有数据显示，SCLC-I亚型患者的免疫浸润状况好，免疫相关基因高表达，可能是对PD-1/L1抑制剂治疗更敏感、获益更显著的人群。

SCLC的新型分子亚型分类

PD-L1抑制剂联合治疗研究大获成功只是SCLC免疫治疗时代的开始，未来还可以有更多更广泛的探索，如放疗、PARP抑制剂、抗血管生成药物等现有治疗手段，已经在临床前研究中体现协同增效性，都有望成为PD-L1抑制剂的搭档。

讨论环节由复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授和复旦大学附属中山医院胡洁教授共同主持。参与讨论的嘉宾有浙江大学医学院附属第一医院方梁杰教授、浙江大学医学院附属二院颜伏归教授和上海交通大学附属第一人民医院张旻教授。

讨论现场

▌ 讨论环节

讨论的观点总结如下：

• PD-L1抑制剂联合化疗的作用机制，既往认为是由于化疗对SCLC细胞产生了明显的杀伤作用，肿瘤分解后释放更多的抗原，同时造成抗原递呈细胞增加，PD-L1抑制剂通过对肿瘤细胞上PD-L1表达的抑制，激活T细胞，重启免疫作用，从而杀伤SCLC细胞。

• 在PD-1抑制剂逐个获得阴性结果从而退出SCLC领域后，PD-L1抑制剂在SCLC中大放异彩，这可能得益于两药的作用机制不同。

• 现有的循证医学的证据似乎提示PD-L1单抗比PD-1单抗在SCLC疗效更为确切。

• 在SCLC中，缺乏潜在的生物标志物来预测免疫单药或联合疗法的疗效，联合生物标志物如PD-L1表达结合TMB或MSI-H/dMMR可能可以为临床决策提供建议。

• SCLC特殊人群（脑转移或肝转移）可以从免疫联合治疗中获益，放疗同步免疫治疗是否可以进一步提高疗效，也是值得探索的方向。

• 如果将免疫治疗药物应用到LS-SCLC，可以参考Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗和研究思路，放疗应考虑如何与免疫治疗配合，PACIFIC模式有望能复制到LS-SCLC领域。

大会进入尾声，大会主席陆舜教授和范云教授进行总结陈词，范云教授表示，本次大会内容充实，让各位专家获益匪浅，度伐利尤单抗新适应症的上市让SCLC患者迎来新的曙光，SCLC免疫治疗还有很多问题亟待解决，例如如何找到更好的免疫联合方案，哪些人群适合联合方案等等问题，期待新的时代会有更多的发现和收获。陆舜教授认为，40年来SCLC研究停滞不前，如今免疫检查点抑制剂获得了胜利，改变了治疗僵局，基于免疫治疗生存曲线分离晚、长拖尾的特点，更应关注患者的2年OS率，CASPIAN研究证实了度伐利尤单抗联合化疗的2年OS率达22%，期待CASPIAN研究36个月的随访结果。

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