临床试验设计回顾性分析（适应性设计在临床试验中的应用）

适应性设计是一类创新性的临床试验设计，即按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。

适应性设计能够增加试验成功率、加速药物上市，得到了申办方、研究人员以及监管部门的青睐。但是相较于传统设计，适应性设计具有更大的灵活性、更为复杂，对研究人员的方法学要求更高，实施适应性设计需要谨慎考虑和充分准备。

1.适应性设计的目的

确证性临床试验的设计一般基于前期探索性研究结果，很多时候仅依赖于非常有限的数据，由此可能造成设计元素存在较大的偏差，从而直接影响试验的成败。随着药物研发的推动，临床研究的技术方法得到不断的发展，适应性设计也受到越来越多的研究与应用。适应性设计允许根据试验期间累积的数据对试验设计进行修改，以修正初始设计的偏差，从而增加试验的成功率，提高试验的效率。

• Ⅰ期试验可通过适应性剂量发现设计，探索最大毒性剂量，并为Ⅱ期试验提供推荐剂量。

• Ⅱ期试验可应用适应性随机化、成组序贯设计等方法加快临床试验进程，为Ⅲ期试验做准备。

• 无缝设计常在Ⅱ期和Ⅲ期试验中使用，以求加快临床试验进度并积累试验数据。

• Ⅲ期试验中可用样本量调整、适应性随机化、富集设计（enrichment design）等适应性方法来提高临床试验效率。

2.适应性设计中需要考虑的因素

临床研究设计中适应性设计需要考虑的变量要素及环境极为复杂，在决定是否采用适应性设计之前，应全面深入地权衡适应性设计和传统设计之间的优劣。

适应性设计中需要考虑的因素主要如下：

（1）适用性（计划开展的试验是否适合采用适应性设计）

• 如果适应性设计并不能带来预期试验效率的增加、试验质量的提高，或者实施起来有极大的困难，不应采用适应性设计。

• 适应性设计临床试验相较传统试验在操作和实施过程中更为复杂和困难，试验设计的简易性是考虑因素之一。

• 适应性设计应主要基于需要解决的特殊问题。

（2）合理性（试验的总I类错误率能否得到控制）

• 最重要的是所使用的统计方法是否控制总I类错误。

• 适应性设计可能同时涉及多个目标人群、多个假设、多个终点或多重检验，如果没有相应合理的统计方法，则不宜采用该设计。

• 如果适应性需要合并调整前后的数据，那么需要考虑数据合并的合理性。

（3）完整性（是否能够控制住试验操作所引入的偏倚）

• 能否控制住试验操作所引入的偏倚。保持期中分析结果的盲态。

• 需要完善的操作流程，同时记录好实际操作的过程，特别对于相关信息的访问权限。

• 避免不可控制的因素对试验结果的影响，考虑怎样避免试验所作的修改而被间接地退出其中分析的结果。

（4）可行性（试验的适应性修改能否在实际中实施）

• 能否保障试验的合理性和完整性。

• 相对于试验周期，有充足的时间进行适应性修改和开展后续试验的操作。比如期中分析数据收集和清理能快速完成。

• 具备能快速修改随机化程序、药物供应系统以及药物供应管理的能力。

3.常用的适应性设计及其注意要点

（1）成组序贯设计

如何处理多次期中分析假设检验所带来的I类错误膨胀问题是成组序贯设计中的关键问题之一。

目前常用调整I类错误率的常用方法包括：

• Pocock方法：期中分析更容易得到阳性结论而提前结束试验，但是若继续试验，样本量需求更大。

• O’Brien&Fleming：比较保守，试验组的疗效非常优效于最好组，才能提前结束试验，但相较于Pococ方法，样本量少。

• Lan&DeMets：α消耗函数， O’Brien&Fleming消耗函数成为最常用的实验设计方法。

成组序贯设计的正确应用：

• 确定进行期中分析的次数、时间点，并选择满足试验需要的α消耗函数，确定提前终止的条件，制定合理的成组序贯设计方案，防止试验的总I类错误膨胀。

• 维持实验过程中的盲态，IDMC的组建、并建立相关的IDMC操作章程以及盲态保持的标准操作规程。

• 期中分析的主要疗效指标、检验水准、详细操作方法、揭盲、数据管理和质量控制等成组序贯设计涉及的主要问题进行详细的描述以及方案选择的依据，如计算机模拟比较的结果、最终方案选择的相关考虑等，可以作为试验方案的支持性材料，以方案附件的形式进行保存。

（2）样本量重新估计

样本量重新估计是指依据预先设定的期中分析计划，利用积累的试验数据重新计算样本量，以保证最终的统计检验能达到预先设定的目标和修改后的目标，同时能控制I类错误率。

• 盲态下的重新估计不需要调整I类错误率，相对比较容易实施，一般不会引入操作偏倚，只需要在试验设计的阶段预先做好规划即可。

• 非盲态通常需要分析组间的疗效，会对I类错误率进行相应的调整。在研究方案中需要说明重新估计的时间点、决策时使用的标准、重新估计时使用的方法、调整检验水准α的方法，执行非盲态分析的人员以及执行整个操作过程的人员等。

• 一般地，只接受样本量增加的调整，不接受样本量减少的调整。

（3）适应性无缝剂量选择的设计

II/III期无缝设计需要注意的点：

• 期中分析时对II期数据可能无法进行全面深入地分析，如果对药物了解少，慎重选择II/III期无缝设计。两个单独的试验可以有更多的选择方式。

• III期的主要终点需要较长的随访时间，II期只能用替代重点进行判断。

• 足够的生产力能短时间提供III期所需的药物。

（4）适应性富集设计

需要注意的点：

• 富集设计中目标人群的选择涉及全人群和亚群，以及期中分析时采用非盲态的组间比较，因此分别明确定义两个人群的统计假设和相应的统计方法，并控制I类错误率。

• 目标人群的选择标准：基于疾病特征，预后生物标志物或预测生物标志物等各种标准。

• 适应性富集设计，需要生物标志物团队在设计阶段就参与到预测性标志物的选择、阈值设定计划，伴随诊断的开发等。

（5）两阶段适应性设计

需要注意的要点：

• 若适应性成组序贯设计包括了其他的适应性修改，则成组序贯设计中标准的分析方法就不适用。

• 若生存期为终点，第一阶段入组的受试者，终点事件无论在哪个阶段，均将其归为第一阶段计算。

（6）适应性主方案试验设计

需要注意的要点：

• 常见的主方案设计包括篮式试验、伞式试验和平台试验设计。

• 一种或多种适应性调整的设计。可以灵活地采用多种适应性调整，比如添加一个或多个子方案，提前结束一个或多个子方案，重新估计样本量、调整检验的假设、主要终点和统计方法。

（7）多重适应性设计

需要注意的要点：

• 一个试验中采用了多于一种适应性调整方法的试验设计，以上所讨论的适应性设计方法都可以同时用于同一临床试验。比如，第一阶段结束时确定了下阶段的用药剂量，其后可以选择目标人群、再可以做样本量重新估计。

• 只要符合适用性、合理性、完整性和可行性的要求，多重适应性设计都可以考虑。但由于复杂性，是否使用多重性适应性调整需慎重考虑。

• 所有可能的适应调整尽可能事先计划，因此必须进行大量的计算机模拟试验，选择最优的适应性调整方案。

近年来，新药研发如抗癌分子靶向药物的兴起，要求适应性设计充分发挥其优势，利用生物标志物相关等适应性方法加快试验进程。熟悉并掌握适应性设计的CRO将在委托业务中更好地帮助申办方和研究者加速试验进程，提高试验成功率。

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本文参考资料：

1.《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》，2021

2.王雨宁,徐畅,邓可,李玲,孙鑫.适应性设计在临床试验中的应用[J].中国循证医学杂志,2020,20(04):487-491.

3.肖意可,胡飞芳,刘中强,陆芳,赵阳,高蕊.适应性设计在新药临床试验中的应用[J].中国新药杂志,2017,26(04):389-393.

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