慢性乙型病毒肝炎可以治愈吗？扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见

本文来源：中华肝脏病杂志, 2022,30(2) : 131-136.

对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗可以有效抑制HBV复制，减轻肝脏炎症坏死、有效阻断和逆转肝纤维化甚至早期肝硬化，从而减少肝硬化相关并发症、降低肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝病相关病死率。2019年中华医学会肝病学分会和感染病学分会更新发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，2020年亚洲地区也以共识和专家意见的方式发布了对慢性乙型肝炎诊断和启动抗病毒治疗的推荐意见，2021年美国临床胃肠病和肝病学会发布了美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程（2021年修订）。

尽管国内外指南对于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证均已经逐步放宽，但仍有相当数量的慢性乙型肝炎患者因不符合现有标准而未能接受抗病毒治疗，因而可能导致疾病进展。美国一项对369例HBsAg阳性者前瞻性随访7年的研究结果显示，有40%～80%的HCC和30%～73%的非HCC肝病相关死亡者不符合现有指南抗病毒治疗的适应证。近年韩国一项多中心回顾性队列研究，随访了3 624例未治疗的慢性HBV感染者，其中161例发生HCC。这些患者中，64.0%未达到亚太肝病学会（Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）指南治疗适应证，46.0%未达到美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南治疗适应证，33.5%未达到欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南治疗适应证。上述证据提示，对于一些不符合现有指南抗病毒治疗适应证的患者，如果不及时给予抗病毒治疗，可能会因发生HCC或疾病进展而导致死亡。

2016年世界卫生组织提出了到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标，要求慢性乙型肝炎新发感染减少90%、死亡减少65%。为实现此目标，要求全球乙型肝炎疫苗新生儿3针覆盖率和首针及时接种率达到90%，血液安全和安全注射达到100%，减少危害达到83%，诊断率达到90%，治疗率达到80%。但据估算目前我国慢性乙型肝炎诊断率仅22%、治疗率仅17%，离此目标还有很大差距。

近年来，我国强效低耐药的口服抗HBV药物（恩替卡韦、替诺福韦酯和丙酚替诺福韦）价格大幅降低，聚乙二醇化干扰素的可及性也不断提高，扩大抗病毒治疗的最大经济学障碍已经基本消除。为此，中华医学会肝病学分会组织有关专家，根据我国慢性乙型肝炎的现状，结合国内外诊治发展趋势，综合近期发表的相关临床研究证据，提出了扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见。因儿童慢性乙型肝炎诊治具有特殊性，本意见仅针对成人慢性乙型肝炎患者。

一、扩大人群筛查HBsAg，

提高HBV DNA检测灵敏度，

尽早发现需要治疗的患者

扩大对慢性乙型肝炎患者治疗的前提是：尽早发现HBsAg阳性、有潜在疾病进展风险和需要治疗的患者。据估算，我国当前一般人群中HBsAg流行率为6.1%，约有8 600万HBsAg阳性者，他们存在肝脏疾病进展和发生HCC的潜在风险。因此，在一般人群中筛查HBsAg，有利于发现需要治疗的患者，有利于预防HBV感染，成本效益比高。

近年来，实时定量PCR作为高灵敏度检测HBV DNA技术在我国越来越普及，在很多地区已被纳入医保报销范围。与既往试剂HBV DNA检测下限高达500～2 000 IU/ml不同，目前高灵敏实时定量PCR的检测下限已降低至10～20 IU/ml。对筛查出的HBsAg阳性者，以及已经开始抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBV DNA，有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。

推荐意见1：对一般人群，特别是HBV高危人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗HCV药物治疗者等应进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛。

推荐意见2：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10～20 IU/ml）。

二、扩大抗病毒治疗适应证，

积极治疗有潜在疾病进展风险者

1．在未经治疗的患者中，降低启动抗病毒治疗的丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）阈值：

我国2019年制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》指出：血清HBV DNA阳性、ALT持续异常[ >正常值上限（upper limits of normal，ULN）]且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。对于ALT异常值的判定，我国大多采用的是高于参考值区间上限，即18岁以上男性> 50 U/L、女性> 40 U/L（不加入5'-磷酸吡哆醛），男性> 60 U/L、女性> 45 U/L（加入5'-磷酸吡哆醛）。

国内外多项研究结果表明，HBV感染者的ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度相关。即使在正常参考值区间内，ALT较高也提示有肝脏炎症和纤维化。我国一项对327例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者多因素回归分析提示，ALT >20 U/L的患者肝脏有显著炎症坏死和纤维化的风险增高（OR = 2.579）。一项包括2 991例慢性乙型肝炎患者国际多中心大型队列研究（SONIC-B）也提示，即使ALT在正常值上限以内，炎症活动度也与ALT水平有关。

另有研究结果表明，即使ALT在正常参考值区间内，HBV感染者的ALT水平也与肝病相关终点事件包括HCC的发生相关。中国台湾的REVEAL研究，分析了3 340例未经抗病毒治疗的慢性HBV感染患者，发现与基线ALT水平< 15 IU/L的患者相比，ALT为15～44 IU/L的患者HCC发生风险更高（粗HR = 2.45，CI：1.74～3.46）。此外，一项来自中国香港的前瞻性队列研究对3 233例慢性HBV感染患者随访46.8个月，结果显示，与ALT < 0.5×ULN的患者相比，ALT在0.5×ULN～1.0×ULN（男性53 U/L、女性31 U/L）的患者发生腹水、自发性腹膜炎、食管胃静脉曲张、肝性脑病及HCC等肝脏相关并发症的比例更高（P < 0.000 1）。

关于ALT参考值区间和开始治疗阈值的研究也较多。意大利一项研究从9 221名初次供血员中选出3 927人作为确定ALT ULN的对象，在充分考虑可能影响血清ALT水平各种因素的情况下，最终确定ALT ULN为男性30 U/L、女性19 U/L。近年来多项包括亚洲地区在内的国际指南大多建议降低开始抗病毒治疗的ALT阈值。其中，2007年和2016年AASLD指南、2013年NICE指南、2020年东亚专家意见均建议，把启动抗病毒治疗的ALT阈值确定为男性30 U/L、女性19 U/L，以减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、HCC及肝病相关死亡。需要注意的是，ALT最好采用全自动分析仪检测，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月。而且需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染及酒精性肝病、代谢相关性脂肪性肝病、药物性肝损伤和自身免疫性肝病等其他肝脏疾病对ALT的影响。

推荐意见3：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

2．在未经治疗的患者中，强化对有疾病进展风险（家族史、年龄、肝脏显著炎症或纤维化）患者的抗病毒治疗：

我国2019年版慢性乙型肝炎防治指南指出："血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄> 30岁者，建议抗病毒治疗"。但近期较多研究和已发布的国外指南均指出，有HBV相关肝硬化或HCC家族史或年龄> 30岁，分别是疾病进展的两个独立危险因素，符合其中之一者即可作为启动抗病毒治疗的适应证，而不需两者兼备。

美国一项大型队列研究对8 539例慢性乙型肝炎患者随访了12年，317例出现HCC；对于没有肝硬化的HCC慢性乙型肝炎患者，种族和家族史是独立危险因素，有家族史患者发生HCC的比值比（odds ratio，OR）是32.9倍。一项基于中国卫生统计年鉴资料的研究也提示，> 30岁人群的病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡相对危险性明显升高。

此外，尽管肝组织学检查仍然是肝脏炎症和纤维化诊断的金标准，但越来越多的临床研究结果提示，血清指标、肝脏瞬时弹性测定和核磁共振弹性测定等影像学技术也可以较好地反映肝纤维化程度。如果以APRI≥1.5，或FIB-4≥3.25，或肝脏硬度值≥9.4 kPa作为诊断界值，对Metavir≥2期或者Ishak≥3期的显著纤维化的灵敏度、特异度和精确度均可达到或接近80%。

推荐意见4：对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；（2）年龄> 30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。

3．在未经治疗的患者中，积极治疗有疾病进展风险的"不确定期"慢性HBV感染者：

慢性HBV感染的自然史一般分为免疫耐受期（HBeAg阳性慢性HBV感染）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）、免疫控制期（HBeAg阴性慢性HBV感染）和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）4期。国内外慢性乙型肝炎指南抗病毒治疗适应证主要是针对HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎或肝硬化患者，对免疫耐受期和免疫控制期一般不推荐治疗。但多项研究发现，对不少患者无法准确区分免疫耐受期和HBeAg阳性慢性乙型肝炎，也无法准确区分免疫控制期和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。在所谓"免疫耐受期"和"免疫控制期"人群中，仍有较多患者存在疾病进展。

有研究结果显示，约40%的患者无法明确归于上述4期，故被称为"不确定期"慢性HBV感染者。具体定义为：未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的慢性HBV感染分期。庄辉教授对2个队列的研究结果也指出不确定期的比例很高：在179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常的所谓免疫耐受期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维化≥G2/F2的"不确定期"占57.5%～81.8%；在327例HBeAg阴性、HBV DNA较低水平、ALT持续正常的所谓非活动期患者中，行肝活检发现肝脏炎症和纤维化≥G2/F2的"不确定期"占51.6%～74.5%；791例HBV感染者随访6个月、检测2次或以上ALT，经肝活检明确为不确定期者占37.4%。

值得注意的是，"不确定期"的慢性乙型肝炎疾病进展的风险仍然较高。在近期发表的一项3 366例慢性乙型肝炎患者的研究中，38.7%为不确定期，随访10年发现，不确定期患者HCC累积发生率为2.7%，是非活动期患者的4.5倍；10年随访中一直处于不确定期患者的HCC累积发生率为4.6%，是一直处于非活动期患者的9.6倍；这些结果提示，如果不给予抗病毒治疗，不确定期患者发生HCC风险显著增加。

推荐意见5:对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的"不确定期"慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

三、对正在接受抗病毒治疗的

慢性乙型肝炎患者，

积极干预治疗低病毒血症

尽管强效低耐药口服抗病毒治疗能使HBV复制受到强力抑制，但部分患者仍存在低病毒血症（low level viremia，LLV）。低病毒血症的定义为接受恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦治疗且依从性好的慢性乙型肝炎患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10～20 IU/ml）仍可检测到HBV DNA，但< 2 000 IU/ml者。

国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与慢性乙型肝炎疾病进展密切相关。我国一项研究纳入239例慢性乙型肝炎接受恩替卡韦治疗78周，治疗前后肝穿刺提示，肝纤维化有进展的患者病毒应答率更低，其病毒载量多处于低水平（20～200 IU/ml）。我国另一项研究结果显示，在674例抗病毒治疗1年以上的慢性乙型肝炎患者队列中，有低病毒血症者发生失代偿期肝硬化及HCC的风险显著高于持续病毒学应答者。韩国一项研究报道，对707例HBV失代偿期肝硬化患者随访10年，发现治疗后存在低病毒血症是导致患者长期生存率降低的重要危险因素。以上研究结果均提示，治疗后低病毒血症与肝纤维化进展、HCC和长期生存率降低密切相关。

对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，可参考各指南中对应答不佳的处理；在排除依从性和检测误差后，使用恩替卡韦者换用或加用替诺福韦酯或丙酚替诺福韦，使用替诺福韦酯或丙酚替诺福韦者换用或加用恩替卡韦，也可考虑联合聚乙二醇化干扰素治疗，以尽快达到完全病毒学应答，从而改善患者长期预后。

推荐意见6：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。

随着更多临床研究证据产生，特别是新的HBV治愈药物和治疗方法出现，对于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的推荐意见还会不断更新。扩大对慢性乙型肝炎患者的诊治，将有助于减少相关的疾病进展和死亡，并最终实现消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标。

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