遗传瘦人怎么增肥（知识补充内分泌遗传学之）

编译：陈康 中国人民解放军总医院内分泌科

CK's Endocrine Notes

WE14-03(2-3)

内分泌遗传学-矮身材

编译：陈康

遗传结构

成人身高是一个多基因数量性状，遗传力为80%。许多孟德尔综合征表现出身材的巨大表型差异，150多个基因与单基因矮小或过度生长有关。这些罕见的高度外显等位基因的效应大小通常较大，最大300 mm(1个标准差SD相当于身高约55–60mm)。大多数人类身高变异背后的遗传因素是多基因的。总计超过690,000份欧洲样本的GWASs已通过常见变异体关联鉴定出超过3290个与身高相关的独立位点。常见变异约占遗传率的60%。这些常见等位基因的效应大小在< 1-15 mm范围内(< 0.02–0.20 SD)。总之，这些遗传作图研究表明，身高遗传由普通等位基因的加性效应组成，除了在非常矮的个体中(均值以下> 2 SD)之外，具有轻度个体效应。在非常矮个体中，具有较大效应的罕见等位基因可能发挥更大的作用。由GWASs鉴定的与身高相关的基因座中的许多基因(比预期的更偶然)含有罕见的单基因等位基因。这些与身高相关的基因通常也含有导致多基因身高变异的共同等位基因。一个典型的例子是GH1(孤立GH缺乏症1a)。这种实质性的重叠表明，相关基因座中尚未表现出罕见、大效应等位基因的基因可能是重新测序研究的主要候选基因，以发现新的身高改变的单基因原因。

身材矮小遗传原因包括但不限于：

• 特纳综合征

• GH/胰岛素样生长因子(IGF)途径突变

• SHOX突变。

之前的GWASs已鉴定出700种常见变异体，可解释约20%的人群身高变异，另有1.7%由罕见编码变异体引起。排除营养等环境因素后，60%-80%的身高变异原因仍不清楚，但很大一部分可能是由于尚未确定为与身高相关的常见变异所致。身材矮小与基因组缺失相关，非高身材。

通过对4000多名发育迟缓伴先天性异常个体与7000名以人群为基础的对照受试者的基因组中的CNV进行系统比较，研究者观察到身材矮小个体携带过多的低频(在< 5%的人群中发现)缺失。临床诊断为身材矮小的队列中的个体显示其基因组平均缺失900,000 BP。

总之，身高的遗传结构与经典理论和多基因、数量性状的动物模型一致：数百个基因中的数千个遗传变异促成身高的遗传可变性。大多数身高遗传变异(97%)来自常见变异体的加性效应，每种变异体都有一定的效应。罕见的大效应变异常常导致孟德尔综合征聚集在身高编译的极端矮小端。

疾病生物学

影响身材正常变异和极端身材的基因遗传作图，揭示了在多种组织类型中起作用的不同分子途径，这些途径通过内分泌和细胞自主机制发挥作用。

在GH水平低且身材矮小的个体中进行的遗传作图描绘出GH/IGF1轴的多个组成部分，是人类身高调节的关键内分泌途径。这些成分包括激素、其受体、结合蛋白和细胞内信号蛋白，如GH1、GH受体(GHR)、GH释放激素受体(GHRHR)、STAT5B、IGF酸不稳定亚单位(IGFALS)、IGF1和IGF1受体(IGF1R)。IGF生物利用度根据其与IGF结合蛋白(包括IGFBP3)的相关性而有所不同。最近在两个身材矮小伴小头畸形家庭中进行的WES研究揭示了PAPP-A调节在IGF信号传导中的关键作用。PAPP-A是一种金属蛋白酶，可裂解IGF结合蛋白，释放IGF受体附近的活性激素。尽管总循环IGF升高，但PAPP-A遗传性纯合子功能丧失突变导致几个家庭成员进行性生长衰竭。随后对身高的外显子组关联数据进行的荟萃分析，确定STC2(Stanniocalcin-2)中对身高有深远影响的低频编码变体。STC2共价结合并抑制PAPP-A。STC2中的罕见错义突变会降低PAPP-A结合，从而导致PAPP-A活性增加、IGF可用性增加以及相关的平均2cm身材增加。同一研究发现了罕见的AR、CRISPLD2和IHH基因突变，所有突变均使平均身高下降约2cm。值得注意的是，这些罕见的IGF途径基因变异体的效应大小通常大于普通身高变异体的10倍。

遗传学还指出垂体作为调节身高的关键内分泌器官的重要性，因为编码垂体发育转录调节因子的基因(如HESX1、PITX1、PITX2、PROP1、POU1F1和LHX3)发生突变时，也会导致人类身材矮小。在旁分泌和细胞自主水平上，遗传作图强调了细胞增殖、细胞外基质沉积和软骨/骨发育的重要性。这些细胞过程首先与FGFR3(软骨发育不全)和SHOX(朗格中胚叶发育不良)等基因突变引起的单基因矮身材综合征、或FBN1(马凡综合征)和EZH2(Weaver综合征)等高身材综合征有关。

将身高视为多基因性状的GWASs，与相关基因座的基因系统聚类相结合，完善和扩展了从孟德尔遗传学中获得的见解。与GH/IGF1轴多个成员相关的常见变异体证明了该通路在正常范围内的身材调节中的重要性。TGF-β本身及其结合蛋白LTBP1至LTBP3的关联，补充了马凡综合征中FBN1突变发现，突出了TGF-β信号。同样，FGF信号通路也被强调，因为FGF4附近的常见变异体与身高相关，补充了FGFR3中引起软骨发育不全的单基因突变的发现。GWAS相关基因的聚类还涉及hedgehog信号(GLI2，LAMA5)、Wnt信号(CTNNB1，FBXW11，WNT4，WNT5A)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号(SMAD3，MTOR)级联在身高遗传控制中的作用。许多相关位点不与上述途径或其他已知的组织/细胞过程(如骨/软骨形成)聚集在一起，这暗示了身材调节中以前未知的生物学。一个值得注意的例子是microRNA集群MIR17HG，它也被确定为身材矮小的综合征原因。通过将GWAS相关基因与来自数千个人类组织样本的基因表达微阵列进行交叉参考，研究人员发现身高相关基因主要在生长板中表达，在软骨、骨和内分泌器官中表达程度较低。

临床转化

单基因身材障碍的基因定位和功能表征推动了过度生长和身材矮小疾病的治疗进展。一个典型的例子是马凡综合征，其中FBN1破坏性突变效应导致的过量TGF-β信号传导导致了TGF-β拮抗剂疗法的发展。血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦的人体试验，在体内临床前模型中表现出TGF-β拮抗剂特性， 是在马凡综合征患者队列中开始的。结果治疗3年后显示主动脉根部直径减小，但并不比使用β-阻断剂的常规治疗显著。FGFR3中激活性G380N突变(导致95%的软骨发育不全)的发现促使开发了通过小分子以及通过C型钠尿肽类似物抑制FGFR3酪氨酸激酶活性的抑制剂。

STC2由于对身高的巨大影响，代表了身材矮小和IGF相关疾病的一个有趣的新治疗靶点。转基因STC2在小鼠中的过表达会导致严重的出生后生长迟缓，当STC2被缺乏结合PAPP-A能力的突变蛋白取代时，这种情况就会被消除。STC2过表达可治疗肢端肥大症和恶性肿瘤等疾病中的IGF过度症，而与siRNA一起下调STC2可帮助促进生长以治疗身材矮小。身材矮小的诊断是基因检测的重要应用，尤其是在儿童人群中。例如，SHOX缺乏症的基因型-表型相关性显示了一个临床谱，范围从引起严重Langer综合征中骨发育不良的纯合子功能丧失突变到在较轻综合征疾病(Léri-Weill软骨发育不良症，Ullrich-Turner综合征)或特发性身材矮小患者中发现的杂合子缺陷。遗传诊断使这些患者有资格接受GH治疗。遗传诊断还可以指导共病情况的筛查。例如，有可能诊断不足的3-M综合征(由CUL7、OBSL1或CCDC8突变引起)男性(临床上定义为严重产后生长迟缓、特征相和骨骼异常的放射学发现)具有原发性性腺功能减退的高风险，需要监测。

同样，继发于努南（Noonan）综合征的身材矮小的个体也常常诊断不足，患心脏病的风险更高。最近的工作将WES添加到靶向遗传检测中，以检测测序是否会显著改善遗传诊断。在转诊进行遗传评估的565例身材矮小患者中，有针对性的遗传检测显示，13.6%的患者存在潜在的遗传病因。在其余491例未作出已知诊断的患者中，200例接受了WES，在该人群中另外16.5%的患者中发现了已知导致身材矮小的基因变体，这表明添加WES可提高诊断率。遗传诊断可通过促进青春期和生长板闭合前的早期识别和干预、筛查与诊断相关的已知合并症以及潜在预测干预措施(如GH治疗)的疗效，改善对身材矮小的诊治。

根据基因型定制药物治疗可能是单基因身材障碍生化检测的有用辅助手段。生理刺激和血清生物化学是评估生长激素敏感性和耐药性的金标准，指导其药理学使用。但遗传信息在巩固生化检测提示的诊断和提示替代药物治疗中起着重要作用。例如，生长激素受体或生长激素受体后信号传导(STAT5B)缺陷的儿童将是重组IGF1(mecasermin)治疗的候选对象。IGFALS (一种稳定IGF的血清蛋白)缺陷的儿童对两种药物的反应都很差。GH治疗用于治疗由GH/IGF1轴以外的某些遗传缺陷引起的身材矮小，但费用昂贵，且在许多其他情况下不适用。鉴于许多综合征性身材障碍的表达率各不相同，在临床上区分以身材矮小为表现的综合征可能具有挑战性且不准确。遗传诊断可以解决歧义，特别是在综合征的所有特征出现之前的儿童中。例如，在染色体断裂疾病中禁用GH。Bloom综合征(由编码DNA解旋酶的BLM功能丧失突变引起)就是一种以身材矮小为表现的此类疾病。在没有仅通过临床和生化检测进行基因诊断的情况下，有儿童接受GH治疗数年直至其临床表现演变并诊断出Bloom综合征的病例。