慢传输型便秘怎么恢复正常（慢传输型便秘的发病机制与诊治）

随着社会经济的发展和人们饮食结构的改变，便秘作为一种严重影响生活质量的疾病，受到越来越多的关注最新的流行病学调查显示，便秘在全球范围的发病率为0.7%~79.0%（平均16.0%）[1]而国内调查显示我国便秘的发生率为3%~17%[2]慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）一般认为是一种特发性、多因素共同干预的复杂疾病，主要因结肠传输功能障碍，肠内容物传输缓慢，水分吸收增加所致，表现为排便次数减少、便意减弱甚至消失伴或不伴腹胀、粪便干结，其发病率高居4种便秘亚型之首[3]发病机制不明造成了STC临床诊断标准的不统一，阻碍了STC患者的个体化治疗对STC发病机制的深入了解是其个体化治疗的基础，现将STC的发病机制及近年来的研究进展简述如下，下面我们就来说一说关于慢传输型便秘怎么恢复正常?我们一起去了解并探讨一下这个问题吧!

慢传输型便秘怎么恢复正常

随着社会经济的发展和人们饮食结构的改变，便秘作为一种严重影响生活质量的疾病，受到越来越多的关注。最新的流行病学调查显示，便秘在全球范围的发病率为0.7%~79.0%（平均16.0%）[1]。而国内调查显示我国便秘的发生率为3%~17%[2]。慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）一般认为是一种特发性、多因素共同干预的复杂疾病，主要因结肠传输功能障碍，肠内容物传输缓慢，水分吸收增加所致，表现为排便次数减少、便意减弱甚至消失伴或不伴腹胀、粪便干结，其发病率高居4种便秘亚型之首[3]。发病机制不明造成了STC临床诊断标准的不统一，阻碍了STC患者的个体化治疗。对STC发病机制的深入了解是其个体化治疗的基础，现将STC的发病机制及近年来的研究进展简述如下。

一、STC的发病机制

（一）肠神经系统（enteric nervous system，ENS）改变

肠神经系统存在于从食管到肛门的消化道全程，由胃肠道壁内的多种神经组成，能够独立调节胃肠道的运动、分泌、新陈代谢等功能，是独立于中枢神经系统而存在的神经系统，具有"肠脑"之称。肠神经系统的改变在STC的病理生理机制中起到了巨大的作用。

1．肠道神经细胞改变或退变：

肠道神经细胞是ENS的重要组成部分，一般认为它的密度以及形态学改变对肠道运动功能影响较大。在STC患者的结肠组织中肠道神经细胞的密度降低、凋亡增加，使兴奋性冲动的产生、传导及接收受到阻碍，结肠的高振幅推进运动（high amplitude peristaltic contraction，HAPC）消失，传输功能出现障碍，导致便秘症状的出现。Pluta等[4]对24例行结肠切除术的STC患者结肠标本进行常规苏木精-伊红染色，发现了如下肠道神经细胞的异常改变：轴索空泡样变、肠肌层神经元缺失和非特异性神经丛退行性变。但亦有多个针对STC患者结肠组织标本的研究显示在光镜下并未见到除了"结肠黑变病"特征以外的肠道神经细胞改变。笔者认为，这可能与不同的研究取材部位不同以及患者的病情严重程度差异有关，而不能认为STC患者的肠道神经细胞确实没有明显变化。

Krishmanurthy等[5]则通过嗜银染色在26名女性STC患者中发现，有11例存在嗜银神经元及神经轴索数量减少，12例存在神经节细胞细胞核退行性变数量增加，从而证明了STC患者肠道肌层神经细胞病变的存在。

2．肠道神经胶质细胞受损：

肠道神经胶质细胞（enteric glial cells，EGC）是ENS的重要组成部分，在ENS中，EGC与肠道神经元的数量比例约为4∶1，以往认为EGC的主要作用是通过胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）黏附于肠道神经节以及神经元上，起到支撑、固定作用。近年来研究则进一步揭示了EGC在肠道的神经生化活动中的重要作用。EGC有着独特的谷氨酸合成酶，而谷氨酸则是肠道谷氨酸能信号传导通路的重要神经递质；此外，EGC能够对肠道硝基能信号通路中抑制性神经递质NO的重要底物L-精氨酸产生免疫反应，这是肠道神经细胞所没有的功能[6]。EGC能合成并释放胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF），是肠道神经系统发育所需微环境的重要组成因素，同时也调节着肠道神经细胞的增殖过程。动物实验已明确了GDNF对小鼠肠神经系统的重要作用。在GDNF敲除的小鼠中，肠道神经系统几乎没有发育；在糖尿病小鼠模型中，GDNF的表达减少则会延迟胃排空，影响下消化道的正常推进运动；而小鼠肠道内GDNF的受体α-2亚型的下调使得其肠道神经元的增殖受到影响，肠肌层神经元缺如[7]。但至今还未有明确的证据表明GDNF在人类肠道神经系统中的作用。在动物模型中，随着年龄的增长以及蒽醌类泻剂的应用，肠道神经元以及EGC都会明显减少，EGC上述重要作用受到影响，最终肠道运动功能产生障碍，影响结肠传输功能。近年来GDNF的配体酪氨酸激酶Ret逐渐进入我们的视线，通过Ret的表达情况，已经证实了GDNF家族受体在先天性巨结肠患者的肠道中表达异常，这也印证了EGC在人类肠道运动中的重要作用[7]。

3．肠道神经递质改变：

ENS不仅有着活跃的电生理活动，同时也存在着多样的复杂生化信号传导通路，神经递质是这些通路的重要组成部分，承担着神经与神经、神经与肌肉之间复杂的生化信号传递任务，是肠道生化信号传导的重要载体。ENS中的神经递质多种多样，大致分为兴奋性递质（如P物质SP、乙酰胆碱ACh等）和抑制性递质（血管活性肠肽VIP、神经肽Y、NO等）两类，其中以肠道的μ型阿片受体通路导致便秘（opioid induced constipation，OIC）的报道较为明确[8,9,10]。这些肠道神经递质在正常的肠道活动中是处于一种动态平衡状态，而一种或多种递质的表达异常即会使得这一平衡状态被改变，出现肠道神经调节异常、肠道动力学紊乱，进而导致STC的发生。目前研究认为，在STC患者的结肠组织中，兴奋性递质表达减少，抑制性递质表达增加，导致肠道运动受到抑制，出现或加重STC[9]。但亦有相关研究得出不同或相反结论。笔者认为，造成这种相反结论的原因可能与不同研究所选取的肠道标本部位以及患者的病程进展程度有关。STC病程较短者其ENS可能存在代偿期，导致肠神经细胞分泌兴奋性神经递质增加、抑制性神经递质减少；而随着病程进展，兴奋性递质逐渐减少、抑制性递质不变或增加，从而加重STC。肠道神经递质的改变仍无公论，尚需更深入的研究以明确其信号通路的上下游关系、内在的相互协调机制以及在STC中的病理生理改变的机制。

（二）肠道肌病

肠道平滑肌作为肠道机械运动的最终效应器，其收缩功能或协调性一旦异常则会直接导致肠道运动功能的改变，出现STC。研究表明，在STC患者的结肠平滑肌组织中，黏膜下肌层和纵肌层内α肌动蛋白量明显减少，收缩能力降低[11]，使得正常的肠道高振幅推进性运动减少或消失，肠道的运动协调性下降，但这种改变的发生机制并未明确，有研究将STC中的平滑肌病变分为原发性和继发性两类，原发性病变多为先天性基因缺陷，而继发性病变则多源自于系统性结缔组织病如硬皮病、放射性肠炎等能够造成肠道损伤的病变或继发于肠道神经细胞损伤。Knowles等[12]对人体肠道组织标本进行系统性双盲分析后，发现在STC患者的回肠末端、升结肠和乙状结肠组织中，观察到包涵体存在的频率明显升高，这种情况和南美洲锥虫病（Chagas病）较为类似，而先天性巨结肠以及直肠排出障碍患者则与正常对照类似。这提示，在一部分STC病例中存在着与南美洲锥虫病类似的包涵体肌病，影响了肠道的运动，造成了肠道传输功能紊乱。包涵体肌病的病因并未能完全阐释，可能与年龄因素、泻药的使用、自身免疫因素、肠道神经系统损伤等多种原因相关；且包涵体肌病有可能继发肠道去神经化改变，导致肠道副交感神经系统退行性变，诱发或加重STC。相较于不伴包涵体肌病的STC患者，伴有包涵体肌病的病例往往接收外科手术治疗的预后并不理想，术后便秘复发率高，亦有术后出现难治性腹泻症状者[4]。

（三）Cajal间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）减少

西班牙神经解剖学家Cajal首先在胃肠道组织中发现并描述了一类不同于肠道神经细胞以及平滑肌细胞的间质细胞，后续的研究则对这种细胞有了越来越深入的了解，并将其命名为ICC。胃肠道运动是一种高度协调性复杂运动，是肠道电生理活动和机械运动共同作用的结果，而即使没有外界刺激或中枢神经的调控，这种运动仍然能够进行。这就有赖于ICC所形成的分布于整个胃肠道组织的网状结构。因此，我们也将ICC称为"胃肠道的起搏细胞"。ICC广泛的分布于食管、胃、肠及肛门括约肌等部位，不同部位所起到的作用不尽相同，其异常改变会引起多种消化道动力性疾病，常见的如：贲门失驰缓、胃食管返流病、婴儿肥厚性幽门狭窄症、特发性慢性不全小肠梗阻、慢传输性便秘及胃肠道间质瘤等[13,14]。

在肠道，ICC主要分布于肌间神经丛和黏膜下神经丛，主要为胃肠道起搏细胞，而肌内ICC则多起到神经递质的中介作用。Basilisco等[15]的研究发现，STC患者的结肠中ICC的密度明显比正常者低，而Tong等[16]在STC患者的结肠组织中发现，ICC的特异性标记物酪氨酸蛋白激酶受体c-Kit蛋白明显减少，说明ICC的改变以及c-Kit信号传导通路的改变在STC的发病机制中有着重要影响。但也有学者认为ICC的改变和STC的因果关系尚有争议，认为STC结肠组织中ICC缺失是胃肠运动紊乱的结果而不是原因，其依据是小鼠不完全肠梗阻时结肠组织中ICC网络分布紊乱，慢波活动消失；而梗阻解除后，ICC网络再生，功能恢复正常[17]。笔者认为，小鼠不完全梗阻模型并不能代表STC模型，这种可逆性的ICC改变不足以说明STC结肠组织中ICC缺失是胃肠运动紊乱的结果。临床上可观察到，STC患者使用泻剂缓解便秘症状一段时间后停用泻剂，症状往往复发，并非像小鼠不完全肠梗阻时那样出现ICC的可逆性变化而功能恢复正常、便秘得以治愈。因此笔者更倾向于某种始动因素导致的ICC数量减少、体积缩小、形态异常后进一步导致STC发生。

（四）其他因素

1．自身免疫因素：

硬皮病则是公认能够导致STC的一种自身免疫性疾病，在损伤ENS的同时亦会损伤胃肠道平滑肌，多种机制共同作用，类似的自身免疫性疾病还有皮肌炎等[8]。但在STC中，肠道神经元的自身抗体的抗原决定部位尚未能明确，因此，自身免疫因素在STC的病理生理机制中仍只能是一种合理的推测。

2．内分泌因素：

大量的流行病学调查显示，STC在女性人群的发病率明显高于男性，而女性便秘患者常伴有妇科疾病病史以及月经紊乱[18]。这提示STC的发病与激素特别是与雌性激素可能存在着内在的关联。狗结肠组织体外实验验证了这一推断，黄体酮对狗结肠组织平滑肌的收缩具有抑制作用，而在啮齿类动物雌二醇、黄体酮均能对胃肠道传输功能产生影响[8]。在人类结肠组织，相关研究尚不充分，但已证实严重STC女性患者的类固醇激素水平明显异常，其具体原因及与STC的关联机制仍不明确[1]。

3．泻剂：

《中国慢性便秘诊治指南》[18]中指出对于便秘的药物治疗主要为通便药（泻药）、促动力药、促分泌药、灌肠药和栓剂。其中刺激性泻药的应用建议短期、间断使用。刺激性泻药作用于肠神经系统，增强肠道动力和刺激肠道分泌，包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等，这些药物在患者未就医之前常作为依赖性药物使用。动物实验表明，长期使用刺激性泻药可导致结肠黑变病以及不可逆的肠道神经系统损害，进而诱发或加重便秘[18]。

4．精神心理因素：

现已证实长期的焦虑、抑郁等负面情绪可导致STC的发病[1]。而STC发病后出现的排便困难、腹痛、肠道功能紊乱等症状可能会进一步加重负面心理，这种可能存在的恶性循环也是当下STC生物反馈治疗的循证医学依据之一。

5．饮食结构及缺乏运动：

在便秘的一般治疗中通常包括调整饮食结构、多饮水、增加饮食中膳食纤维的比例，适当增加运动量等措施，McCrea等[19]在518例便秘患者中就性别差异、饮食习惯、排便习惯诸方面进行了对比，只有38.4%患者饮食中的膳食纤维量足够每日生理需要量；约50%患者的日常饮水量达到人体所需。饮食结构中缺乏膳食纤维、饮食水分或日常饮水较少、饭后缺乏适当运动均是诱发或加重便秘的因素。

二、STC的诊治

目前对STC发病机制的认识深度，尚不能满足临床诊治的需求，也没有单独针对某一发病机制的特异性治疗方法。当今对于STC的诊断主要分为两部分，首先是功能性便秘的诊断，需满足罗马Ⅲ标准中对于功能性便秘的诊断，其次需结合结肠传输实验以及患者的临床症状来诊断"慢传输"，同时需结合排粪造影、肛门测压、球囊逼出实验、钡剂灌肠造影和纤维结肠镜等检查以鉴别诊断出口梗阻型便秘和肠道器质性疾病[16]。

便秘的治疗本着"个体化的综合治疗"原则，保守治疗方式多种多样，中医中药、针灸，生物反馈治疗，肠道电刺激治疗，粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）等不一而足[20]。便秘的口服药物主要有促动力药（普卢卡必利等）、促分泌药（鲁比前列酮等）、泻剂，对轻中度便秘的患者效果尚可，但对于经规范化内科治疗无明显好转的患者则需要手术治疗，目前较为得到广泛认可的术式是结肠次全切除术，肠道重建的方式则比较多样，"金陵术"、"逆袢吻合术"等都能取得不错的预后。但STC的外科治疗需严格把握手术适应证[21]。

近年来，一些新型药物的出现在便秘的治疗方面给我们提供了更多的选择，肠道鸟苷酸环化酶-c（cGMP）激动剂-利那洛肽对慢性便秘，特别是便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C）具有很好的效果，在减轻便秘症状的同时，也缓解了腹痛、腹胀等伴随症状[22]。在因非癌性疼痛治疗过程中应用阿片类药物所致的便秘OIC的治疗方面，外周μ型阿片受体拮抗剂nalocegol已问世，能够在不影响阿片类药物中枢阵痛作用的情况下减轻外周阿片药物造成的便秘症状以及相关的消化道症状[23]。但该药物对于没有阿片药物应用病史的便秘患者是否有效尚无报道。

综上所述，人们对便秘这一肠道功能性疾病发病机制认识的加深，使得对其分型变得更加细致是大势所趋，同时针对不同发病机制的治疗手段也更加完善。随着更多深入研究不断揭示STC根本的发病机制，相信针对具体病因的治疗手段也将帮助人们解决STC的困扰。

参考文献（略）

（收稿日期：2015-11-17）

（本文编辑：朱雯洁 ）

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