干细胞器官培植新突破（类器官技术和iPS技术结合）

很多人都把2017年称为是细胞疗法的元年。这一年里，美国FDA批准了头两款CAR-T疗法，让许多血液癌症患者迎来了全新的治疗方案。

T细胞疗法，包括CAR-T细胞疗法，已经显示出治疗某些类型癌症的巨大潜力。研究人员们必须先从患者体内分离出免疫T细胞，在体外进行基因编辑，让其针对癌细胞表面上的抗原，再经过大量扩增后，输注回患者体内。

• 详情参考：2017：中国细胞药物元年

近日，加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项研究首次展示了一种诱导多能干细胞，分化出能杀死肿瘤细胞的常规T细胞（Conventional T Cells）技术，并且可以在实验室中无限生长。这项研究发表在了《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

许多学者尝试过用多能干细胞来诱导免疫T细胞。尽管他们的方法也能取得一定的效果，但总体来看，产生的T细胞无法正常成熟，在功能上有所缺陷。

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关键技术：类器官技术

众所周知，造血干细胞经血流迁移到胸腺内，在胸腺激素的诱导下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞。成熟的T细胞经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并可经淋巴管、外周血和组织液等进行再循环，发挥细胞免疫及免疫调节等功能。

胸腺是从造血干细胞发育为成熟T细胞的器官。

类器官技术成功解决了这一难题！可模拟胸腺的环境来工作，提供大量成熟T细胞供患者使用。

什么是类器官？类器官(organoid)是体外三维培养构建出的多细胞团, 具有自我更新和自我组织能力, 并且维持了其来源组织的生理结构和功能的特点。

• 详情参考：小而美的3D细胞培养——类器官

人造的胸腺类器官（artificial thymic organoid）所具有的3D结构，能让成熟的T细胞继续发育。人造胸腺类器官的3D结构为成熟T细胞的正确生长提供了正确的辅助信号和环境。

基本思路是这样：在体外，多能干细胞首先接受基因编辑，让它们表达靶向癌症的T细胞受体。随后，这些经过基因编辑的多能干细胞，能在人造胸腺类器官的诱导下，产生成熟T细胞。这些经过诱导出的T细胞，自然也拥有了靶向癌症的T细胞受体。

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关键技术：多能干细胞

因为，类器官能有效让源自胚胎干细胞（ES）的T细胞走向成熟。那么，由皮肤细胞或血细胞诱导产生的诱导多能干细胞（iPSC），也能达到同样的效果——由iPS细胞分化出的T细胞，同样能走向成熟。

一旦对多能干细胞顺利进行基因编辑，就能在人造胸腺类器官中产出针对肿瘤的特异性T细胞，能无限扩增这些干细胞系。而干细胞的无限扩增，则意味着用于生产细胞疗法的T细胞可以源源不断地产生。对于细胞疗法来说，这可能是一个重要的转折点。

但还有另一个挑战：使用胸腺类器官制备的T细胞表面带有患者免疫系统所排斥的分子。

下一步，我们会制造既带有这些抗癌受体，又不会引起细胞排斥的T细胞。这对发展‘通用型’T细胞疗法来说，是重要一步。

参考文献：

Amélie Montel-Hagen et al., (2019), Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells, Cell Stem Cell

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