尿素可以提供碳源和氮源吗(尿素循环与不同生物对氮的处理方式)

氨对机体有毒,特别是对脑。血液中1%的氨即可使神经中毒。不同生物清除氨的方法不同,陆生动物一般将氨和二氧化碳合成溶解度较小的尿素,通过尿液排出体外。这是一个环形的代谢途径,所以称为尿素循环。

人体的尿素合成在肝脏进行,其它组织产生的氨需要运输到肝脏。因为氨具有毒性,所以不能直接运输。多数组织将氨与谷氨酸合成谷氨酰胺,由谷氨酰胺合成酶催化,消耗一个ATP。谷氨酰胺中性无毒,容易通过细胞膜,进入血液。到达肝脏后再由谷氨酰胺酶分解,放出氨。

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谷氨酰胺的合成。引自themedicalbiochemistrypage


肌肉组织一般通过葡萄糖-丙氨酸循环转运氨。因为肌肉酵解产生的大量丙酮酸也需要运到肝脏异生,所以把氨通过谷氨酸转给丙酮酸,再将丙氨酸运到肝脏是一举两得的做法。丙氨酸在肝脏转氨生成的丙酮酸异生为葡萄糖返回肌肉,补充肌肉的消耗。

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葡萄糖-丙氨酸循环。引自themedicalbiochemistrypage


尿素循环的前两步在线粒体进行,以避免氨的毒性作用。第一步是由氨甲酰磷酸合成酶I(CPS1)将氨和CO2合成氨甲酰磷酸(carbamyl phosphate,CP),消耗2个ATP。

CPS1是尿素循环的限速酶,N-乙酰谷氨酸是其正调节物,缺乏时几乎没有活性。CPS2在细胞质,与嘧啶核苷酸的合成有关,不受N-乙酰谷氨酸调控。

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尿素循环过程。引自themedicalbiochemistrypage


CP的混合酸酐键也是高能键,所以CP也是高能化合物,并且参与多种代谢途径,如精氨酸合成、嘧啶合成等。在某些情况下线粒体CP积累,溢出到胞质后会加速嘧啶合成。在非小细胞肺癌(NSCLC)中观察到这种现象,并且沉默CPS1可抑制肿瘤生长甚至导致死亡。

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尿素循环与嘧啶合成途径。引自Biology (Basel). 2018 Jun; 7(2): 34.


第二步是氨甲酰磷酸与鸟氨酸(ornithine)反应,生成瓜氨酸(citrulline),由鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)催化。反应的能量来自CP的高能键,鸟氨酸来自细胞质。在线粒体膜上有一种鸟氨酸瓜氨酸反向转运蛋白(ornithine transporter 1,ORNT1,也称为ORC1),可以将瓜氨酸与胞质里的鸟氨酸交换,从而将尿素循环在胞质和线粒体的两部分连接起来。

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ORNT1结构模型。引自PLoS One. 2012; 7(1): e31048.


瓜氨酸转运到细胞质后,与天冬氨酸生成精氨琥珀酸(AS)。此反应消耗1个ATP的两个高能键,由精氨琥珀酸合成酶(ASS1)催化。

精氨琥珀酸裂解酶(ASL)催化其裂解,生成精氨酸和延胡索酸。精氨酸酶催化Arg水解生成鸟氨酸和尿素。SLC25A15再将鸟氨酸转运回线粒体基质,进行下一轮循环。

人体内有两个精氨酸酶基因,分别是ARG1和ARG2。ARG1主要定位于肝脏的细胞质,参与尿素循环。ARG2(arginase-2)位于非肝组织(主要是肾脏)的线粒体中,被认为与一氧化氮和多胺有关。

整个循环共除去2分子氨和1分子CO2,净生成1分子尿素,消耗3个ATP分子(4个高能键)。此途径也可称为鸟氨酸循环,有关酶的缺陷导致的疾病称为尿素循环疾病(UCD)。UCD的共同点是高氨血症、氨中毒,酶的完全缺乏将导致出生后不久即死亡。

尿素循环的调节包括短期调控和长期调控。酶的数量与膳食蛋白质含量有关,酶浓度变化可达20倍以上。在饥饿时,酶水平也会随着蛋白质的降解而升高。

短期调节主要针对限速酶CPS1。在缺少N-乙酰谷氨酸(NAG)时CPS1基本上是无活性的,所以NAG被称为专性激活剂(obligate activator)。NAG由乙酰辅酶A和谷氨酸合成,催化的酶是N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)。NAGS可被尿素循环中间体精氨酸变构激活,所以精氨酸对UCD患者有益。

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N-乙酰谷氨酸的合成。引自themedicalbiochemistrypage


不同生物对氮的处理方式有很大区别,这与其生活环境关系很大。鱼类因为便于与周围水相环境进行交换,通常直接排放氨。在大多数单性鱼类的幼年和成年阶段,氨氮占总氮排泄量的70-90%。

不过鱼类在胚胎期的情况有所不同。虽然氨可以透过绒毛膜囊,但是胚胎结构造成的对流扩散限制影响了氨的排泄。胚胎周围有一个未搅动的边界层,与卵周液、胚胎和卵黄之间存在明显的氨浓度梯度,这表明扩散限制的存在。(J Exp Biol. 2017 Nov 1;220(Pt 21):3843-3855.)

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虹鳟鱼胚胎内的氨浓度梯度。引自J Exp Biol. 2017 Nov 1;220(Pt 21):3843-3855.


所以鱼类在胚胎早期也可以将氨合成尿素,具体机制与陆生动物类似,称为鸟氨酸-尿素循环(OUC)。OUC功能在后续发育过程中逐渐被抑制,出生后就以氨排泄为主了。

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鱼类生命早期的鸟氨酸-尿素循环。引自J Exp Biol. 2017 Nov 1;220(Pt 21):3843-3855.


对爬行类和鸟类来说水是很珍贵的,所以为了保持水分不惜耗能。而且它们要经过卵的阶段,所以排泄不溶于水的尿酸是比较合适的。

此外,蜘蛛排鸟嘌呤,某些鱼排氧化三甲胺,高等植物合成谷氨酰胺和天冬酰胺,储存在体内。

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