fda如何出报告 前FDA审评员肖申谈临床价值指南

今年7月，国家药监局药审中心（CDE）发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（下简称“指导原则征求意见稿”），近期又针对收到的200多条意见专门召开研讨会，进一步阐释该指导原则的制定思路是关于新药开发要“怎么想”。

监管部门究竟可能“怎么想”，实际上又可能怎么做？业界最关心的问题，如监管部门的“关门”时间是什么，以及临床研究的对照药要怎么选？对此，前FDA资深临床审评员、现思路迪医药首席战略官肖申博士在文中分享了他的一些观点和经历，或许可以帮助新药研发企业更清晰地研判该指导原则。

他认为该指导原则征求意见稿发布后，存在一个“变”和一个“不变”，企业的策略是以不变应万变。“变”是指肿瘤治疗的慢病化趋势，随着近10年国内生物技术公司的蓬勃发展，肿瘤患者生命显著延长，其对药物安全性、病人治疗体验和生存质量都有了更高的期望，新药研发也自然从数量向质量转型。

“不变”是指未满足临床需求仍然是新药研发的核心。指导原则征求意见稿多处强调这一核心——药物上市的根本目的是解决患者需求，从确定研发方向到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为核心的理念，开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发。

他提到，这样的指导原则在FDA已经完全常态化，从临床需求和价值出发，一直是FDA批准新药的基本原则，FDA对此的把控既“灵活”又有“底线”。他认为这样的理念已经在中国的新药研发和审评当中实践，指导原则征求意见稿的发布只是更明确而已。

肖申

西弗吉尼亚大学肾脏生理学和细胞生物学博士。曾在FDA 新药审评中心（CDER）工作近20年，2002年开始担任FDA药理、毒理审评员，负责新药临床前审评工作。2006年通过美国医生资格考试后转为临床审评员，工作期间主要负责慢性疾病，如高血压，心脏病、肾病、糖尿病和自身免疫性疾病等新药的审评工作。2021年3月加入思路迪医药，担任首席战略官，借助其在FDA的审评经验为产品设计开发策略。

监管机构角度的临床需求

研发客：站在临床审评员的角度，您认为哪些新药开发属于满足未满足的临床需求？

肖申：新药研发满足患者需求，通常是从3个方面体现的，包括更有效、更安全和提高患者的生存质量。在FDA经常听到的一句话就是让患者Live longer，Feel Better，延长患者的寿命或者提高患者的生存质量。这也是我加入思路迪医药的一个原因，思路迪医药的愿景是“Help people with cancer live longer and better”，这正是我想做的。

延长患者寿命的需求更多是在无药可治的严重疾病领域，或一类疾病中的特殊群体，如高血压中的顽固性高血压、严重的心力衰竭。抗癌药研发通常也属于这一类型，多数肿瘤目前通过药物治疗还不能实现长期控制，患者需要新药继续延长生存时间。孤儿药研发多数也属于这一范畴。

但对于一般高血压或糖尿病这些现有药物已经能够很好控制的疾病，患者的需求就不只是减轻疾病、延长寿命了，这类药物开发要实现产品差异化，解决其他产品解决不了的问题，特别是对其合并症的治疗和控制。可以看到，新一代糖尿病药物如SGLT2抑制剂，临床研究都在比拼对患者心血管事件或肾脏疾病发生率的降低程度。

我认为这一现象未来也会出现在肿瘤治疗逐渐转向慢病化的过程中，新药研发需求转向考虑如何提高患者的生存质量、药品使用便利程度，以及降低经济负担等。

研发客：针对新靶点或者新机制的首创新药，是否会被认为是可以满足患者需求的？

肖申：并不是首创新药（first in class）就会被认为可以满足患者需求，这样的案例我经历过好几个。

最近用于治疗贫血的罗沙司他因为安全性问题被FDA否定，就有一定的代表性。罗沙司他在机制上属于首创药物，但其与已经上市20多年的促红细胞生成素（EPO）在疗效和安全性上区别都不大。EPO本身在美国的长期应用中存在很多问题，包括可能诱发中风、心梗等严重事件。所以在美国，FDA、CDC（疾病防控中心）、CMS （美国的部分医保）、ASN（美国肾脏病协会）曾多次开会限制其应用。其实，大多数贫血本身不是危及生命的疾病。所以对这样所谓不危及生命而又有很多潜在安全问题的first in class，并不是新药开发的方向。

事实上，新药上市却未能在新的方面满足临床需求，即使获批也很难获得市场。我曾经批准过一个用于治疗高血压的全新机制药物——肾素抑制剂，这是近20 多年来FDA 首次批准的新靶点抗高血压药。批准它的原因是因为疗效和安全性都不错。但这个药上市后并没能打开市场，因为其与其他高血压药区别不明显，没有满足新的临床需求。

但如果首创新药出现在无药可治的领域，FDA的态度可能会截然不同，如最近争议很大的阿尔茨海默症新药aducanumab。研发公司提供的两个临床研究结果如果作为其他药品的上市申请资料，很可能会被FDA要求开展第三个临床研究，但这一次FDA却是一路绿灯，因为这一产品属于临床急需。监管部门重点还是关注临床需求，不论其是否首创新药。

研发客：FDA对于针对同一靶点或机制的新药研发，有没有“关门时间”？

肖申：国内有些观点认为针对同靶点、同机制的新药研发，监管部门存在明确的“关门时间”，我认为这是一种误解。不会说有一两个新药上市了，后面的药就不批了。对于治疗同一适应症的药品，不同产品在不同患者群中的疗效也是有所差异的，即使是针对同靶点的一类药品，也存在不同患者对不同药品的敏感性不同。

FDA同样会批准后上市的产品，只是越到后面越没有加速审评的机会，监管部门对研发的缺陷忍受度更小，对副作用的考虑会更多。但也不是必须要和先上市的产品开展头对头临床疗效的比较。数据和谁比较这个需要具体案例具体分析，监管机构在这方面更多从科学性角度考虑，会根据已有的治疗情况进行综合评价。

一般来讲，后面出来的产品至少在疗效或安全性方面对比已上市产品，不能有明显的劣势。最近美国一家公司向FDA申报的降血磷药与安慰剂相比达到了临床终点，安全性也很好，但最后却被FDA拒绝，理由是其降低血磷的程度比目前市场上已获批的几个药物都差一些。相反，如果是更优的产品，如有效性数据更佳、给药方式更优、安全性更好，这样FDA都是可以批准的。我想国内CDE的做法应该也是类似的。

基于临床需求的企业策略

研发客：在赛道比较拥挤的情况下，如何发掘患者需求？

肖申：赛道比较拥挤的情况下，更需要关注产品研发的临床价值，我前面提到的研发产品满足一类疾病中特殊群体的需求，是一个比较好的思路，可以充分体现出产品的临床价值。

例如，目前获批的PD-1/L1抑制剂的给药方式都是静脉注射，但我曾经看过一项研究数据，其中提到在2005~2009年之间，美国国立卫生研究院 （NIH）对美国多达11万的65岁以上的常见癌症病人（包括结肠癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤等）进行过调查，因为疾病本身及其合并症等各种原因，这些病人中有13%~33% （不同癌种）是不能接受常规静脉输液的，只能采用中心静脉插管（CVC）给药。而插管容易引起各种并发症，如出血、严重血栓栓塞（深静脉栓赛、肺栓塞和脑栓塞等）和严重感染。这些情况轻则延长住院时间，重则致残，危及生命。

所以思路迪医药的第一个即将上市产品恩沃利单抗（PD-L1抑制剂）采用皮下给药的方式，就可以满足这部分血管条件较差的患者需求，这一改进可以避免通过中心静脉导管给药所导致的血栓、感染等严重并发症的发生, 从而提高患者的生活质量，并大大减少由这些并发症导致的医药费用。目前该产品在中国已向CDE递交上市申请，美国合作伙伴正在开展骨肉瘤关键临床试验，我们也在和更多合作伙伴洽谈联合用药的Ⅲ期研究，包括商业化合作。我们期待这一产品的获批能够为伴有外周静脉很差、适合PD-1/PD-L1治疗的各种癌症患者，提供目前市场上同类产品不能提供的帮助。我们也会用患者报告临床结局(patient report outcome)和药物经济学(pharmaco-economics) 模型进一步证明这一不同给药途经给患者带来的明显获益。

新药研发需要能够解决患者的实际问题，不一定要追求最新靶点。例如癌症患者的疼痛、化疗药物导致显著的白细胞减少、PD-1/L1抑制剂所致的免疫性心肌炎等等，如果新药开发能减少这些并发症的发生，那也应该是极大地满足了患者的需求。

研发客：联合用药开发从临床需求角度，如何体现比单药治疗更有优势？

肖申：据我了解，CDE在审批联合用药时，也要求联用方案可以解决临床的实际需求。如果开发联合用药单纯只是为了挤入某一适应症或靶点赛道，这样的情况很可能会被监管部门拒绝。

对于一般的联合用药研究，FDA要求联合用药的效果要分别与两个单药在最高剂量下的使用效果对比。就是A B的疗效要好于A的最佳疗效，也要好于B的最佳疗效；或者A B的副作用，要小于单药使用。只有满足这两种情况之一，FDA才能批准产品上市，这是联合用药开发的基本原则。

肿瘤药大多数只批准一个最高可接受剂量，但现在肿瘤慢病化，部分肿瘤药也开始会有几个不同的剂量获批，以此在保证疗效的前提下，降低副作用的风险，提高患者的生活品质。所以联合用药研究一方面可以寻找提高疗效的方案，另一方面可以探索联合用药的最佳组合剂量来降低副作用，这也满足了患者的重要需求。

思路迪医药联合用药开发的思路也引领肿瘤慢病化这一趋势，集中于防止肿瘤复发、控制肿瘤转移两个方面。重点开发项目有肿瘤疫苗3D189与恩沃利单抗联用，利用PD-L1抑制剂控制肿瘤生长，之后再利用肿瘤疫苗防止肿瘤复发转移。另一个组合恩沃利单抗与3D229联用也是这个思路，通过探索阶段数据我们发现，3D229的作用是调节肿瘤微环境，与检查点抑制剂联用，从机理上可以相互配合更好地防止肿瘤耐药和逃逸。

研发客：在FDA您应该见过很多新药全球化开发的案例，不同国家的临床需求是否存在差异？对于全球开发产品，如何避免因各国临床需求差异导致的开发失败？

肖申：各国临床需求的差异肯定是存在的，因为各个国家的临床实践可能不同。此外还可能存在文化、饮食和种族方面的差异。因此，在进行产品全球开发之前，要对不同国家的可及疗法和流行病学做全面调查。

此外，在临床实践方面除了要注意不同国家已上市产品的差异，还要关注这些因素也会影响临床研究结局，有些基础的药物治疗方案在一个国家可能是标准治疗，在另一个国家可能是选择性的，而在有的国家可能根本不用。这种基础治疗的差异有可能影响新药最终疗效的评价。另外，在临床实际操作中，患者能否按时获得治疗和接受随访也是影响重要因素。有时个别数据出现偏差可能会影响整个研究的结果，这种情况在FDA的审评过程中也并不罕见。

总第1410期