噬菌体真实放大10000倍（神奇的噬菌体生命的暗物质）

有关噬菌体的故事是从印度恒河发现并流传开的，有人甚至将之看作抵御新冠病毒的救星，然而真相如何呢？今天就跟大家分享有关噬菌体的知识。

新闻图片

事件一、英国细菌学家汉金（Ernest Hankin）1896年在印度恒河发现了印度人习惯把尸体扔进河，但印度的霍乱疫情比欧洲各地都缓和，他相信水里有杀死病菌的物质。20多年后，英国细菌学家Frederick Twort和法国微生物学家Félix d'Hérelle各自独立发现了一种可以杀灭细菌的微小物质。d'Hérelle将这类病毒命名为bacteriophage，即噬菌体。

印度恒河

事件二、2016年有一位美国人不幸感染被称之为世界上六大超级细菌的伊拉克细菌，据说是他在去过埃及金字塔后感染上的。他试遍所有抗生素无效时,医生往他体内注入噬菌体后,成功杀死体内的细菌,使他得到了康复。

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超级细菌

一、噬菌体的概述

噬菌体是感染真菌、细菌、放线菌等细胞型微生物的病毒的总称，广泛分布于自然界。根据噬菌体与宿主菌的关系可分为烈性噬菌体，温和噬菌体两类。

噬菌体3D效果图

烈性噬菌体（virulent phage）：感染宿主细胞后能在细胞内正常复制并最终杀死细胞，形成裂解循环（lytic cycle）。

温和噬菌体或称溶源性噬菌体（lysogenic phage）：感染宿主细胞后不能完成复制循环，噬菌体基因组长期存在于宿主细胞内，没有成熟噬菌体产生。

大多数的噬菌体为烈性噬菌体，定量描述烈性噬菌体生长规律的曲线称为一步生长曲线。该曲线分为潜伏期、裂解期和平稳期。

烈性噬菌体的一步生长曲线

潜伏期是指噬菌体在吸附开始后的一段时间，在这期间噬菌斑数量不增加。不同病毒的潜伏期长短不同，噬菌体以分钟计，动物病毒和植物病毒以小时或天计。

在潜伏期的前一段，受染细胞内检测不到感染性病毒，后一阶段，感染性病毒在受染细胞内的数量急剧增加。自病毒在受染细胞内消失到细胞内出现新的感染性病毒的时间为为隐蔽期。

隐蔽期病毒在细胞内存在的动力学曲线呈线性函数，而非指数关系，从而证明子代病毒颗粒是由新合成的病毒基因组与蛋白质经装配成熟，而不是通过双分裂方式产生的。

裂解期：子代噬菌体装配结束之后随即就会将寄主细胞裂解，形成新的噬菌斑，此时噬菌斑数直线上升，此时期即为裂解期。

烈性噬菌体的裂解效果图

稳定期：当全部寄主细胞被裂解后，噬菌斑数达到最大（暂时不再增加）的时期称为平稳期。

温和噬菌体的侵染效果图

温和噬菌体及其溶源性

温和噬菌体在侵入寄主细胞后并不立即产生子代噬菌体的特征称为溶源性。温和噬菌体侵染寄主细胞后，将其DNA整合到寄主菌的染色体DNA中，这种处于整合状态的噬菌体DNA称为前噬菌体。前噬菌体随着寄主细胞的分裂而平均分配到子细胞中去，这是由于前噬菌体的遗传信息受到其自身编码的特异性阻遏物的作用而暂时不能表达。

二、噬菌体治疗的临床应用

噬菌体的治疗价值自从被发现以后就引起了大量科学家和医学工作者的广泛关注，期间成立了大量的噬菌体相关研究所，不过由于抗生素的发现并被广泛应用，目前保留下来持续临床应用的已经很少了。前苏联Eliava研究所自制的噬菌体“鸡尾酒”制剂包含几种噬菌体的复合制剂以拓宽抗菌谱，和（或）提高针对某一致病菌的杀菌效果，目前该研究生仍然存在并持续进行着相关研究。近年来，随着高水平耐药致病菌威胁的不断增大，更多的研究人员重新投入到了噬菌体疗法的研究，美国、英国、德国等均进行了大量的实验并取得了不错的成果。

2014、2016年第一届和第二届噬菌体国际学术研讨会相继在南京、武汉召开，标志着全球开始重视噬菌体临床治疗。

（一）噬菌体制剂的临床用法

噬菌体作为微生物病毒，对细菌具有天然的裂解能力和与生俱来的适应优势，而当前的抗菌药不易突破血脑屏障进入脑组织，噬菌体在动物实验中能突破血脑屏障，且对宿主的专一性强，随着宿主菌的裂解而死亡，不会单独留存在体内，更不会繁殖。而且对哺乳类动物细胞无任何影响，不会影响人体的正常菌群。因此，噬菌体疗法成为了一种抗生素之外的替代选择，目前的噬菌体治疗的临床应用主要有以下5种：

血脑屏障

1.全身应用治疗，这种方法最早主要针对霍乱、鼠疫、细菌性痢疾等，就如同经常网上看到的，印度人喝恒河水反而免除或减缓疾病，这其中就有着噬菌体的功劳。噬菌体的给药途径主要是口服和静脉两种，剂量方面仍无公认标准。

2.局部应用治疗，其作用与抗生素类似，主要应用于局部感染，该法的实验研究效果表明抗生素无效的情况下对血管相关性皮肤溃疡等疾病仍有一定疗效。

3.肺部感染吸入治疗，该法也属于局部治疗，可应用于吸入治疗的噬菌体制剂主要分为两类：液体制剂（包括混悬液制剂、脂质体包封制剂）与固体制剂（吸入干粉制剂），但制剂的效价与稳定性、吸入的方式等还需要基础与临床研究进一步完善。

4. 噬菌体裂解酶治疗，在裂解性噬菌体感染细菌的过程中，共有2种裂解酶即病毒相关肽聚糖水解酶和噬菌体内溶素，目前临床研究应用的裂解酶多为内溶素，部分制剂已经在临床上使用，不良反应轻度。

5. 噬菌体与抗生素联用，噬菌体杀菌机制与传统抗生素完全不同，这也意味着噬菌体与抗生素联合应用理论上可能存在协同效应。从目前的的报道来看，部分联合治疗的具有显著的协同效应，具体疗效还需更多的实验数据支撑。

联合治疗

小结

噬菌体疗法有其特殊性，其治疗优势明显，主要表现在1）宿主特异性高2）指数增殖能力强 3）不良反应少4）种类及其丰富5）环境友好等五个方面。但噬菌体显然也不是万能的，有人甚至把噬菌体看作拯救新冠疫情的救星，这显然夸大了噬菌体的作用效果。例如1）在菌体破坏时内毒素可随细胞碎片释放入血，引起炎症反应，临床上可能出现发热及内毒素休克等症状；2）目前临床上应用噬菌体治疗的均为危重、难治及高水平耐药致病菌引起的感染，大多数情况下没有足够的时间等待患者病原学结果再去制备个性化噬菌体制剂，这就需要利用现有“库存”制备相应的“鸡尾酒”制剂；3）噬菌体的作用谱比较窄，一定程度上限制了噬菌体在临床上的应用。

噬菌体治疗虽然已经有100多年历史了，但要临床上广泛应用仍需更多的科研工作者继续努力，争取取得新的突破。

有关噬菌体的研究还有很多很多，本文仅仅只是挑选其中的一部分和大家共同分享，欢迎大家留言讨论。

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参考文献：

王韧韬, 刘又宁. 噬菌体治疗细菌感染的临床应用与进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(06):539-543.

邹秀月, 蔡德周. 噬菌体治疗细菌性疾病的研究进展及发展方向[J]. 中国感染控制杂志, 2019.18(9):888-892.

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