怀孕初期打重组人粒细胞刺激因子（免疫相关不良妊娠答疑解惑11）

作者：

杜丽荣（河北省生殖医院）

蒋毅（重庆西南医院）

刘湘源（北京大学第三医院）

汪丽萍（深圳市第二人民医院）

熊丽桂（湖北省中医院）

刘静、谷向向（河北石家庄市妇幼保健院）

1.什么是粒细胞集落刺激因子?

答：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种小分子糖蛋白，于1983年首次在小鼠体内被识别和纯化，而人源（hG-CSF）在三年后被克隆，包括５个外显子和４个内含子，其分子量约为19600，长约2.25Kd。

G-CSF体内来源广泛，最早发现于造血细胞中的单核巨噬细胞系，后发现血管内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、血小板、胎盘组织和滋养层细胞等非造血细胞也存在G-CSF及其受体的表达。

正常情况下，人体血清中G-CSF的含量很低，应激情况下可显著增高。G-CSF 的作用主要是支持粒系造血干细胞的生存，促进这些细胞分化为成熟中性粒细胞，促进骨髓释放中性粒细胞，提高中性粒细胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力。正常妊娠生理过程中，G-CSF是调节子宫内膜免疫细胞功能的重要细胞因子之一，在母体与胚胎之间的交流中有重要的作用。

2.粒细胞集落刺激因子有什么作用?

答：（1）可促进胚胎滋养细胞增殖并抑制其凋亡，使滋养细胞伪足增多、变长，侵袭能力增强，促进HCG的增长，优化胚胎，促进胎盘生长及代谢，提高反复移植失败患者胚胎着床率。

（2）体内外实验证实，可诱导CD4＋和 CD8＋T细胞表达粒细胞集落刺激因子受体，可参与T细胞的免疫调节，抑制T细胞的异种反应性，使T细胞处于免疫低反应状态，促进T细胞由Th1型向Th2型分化，调控母-胎界面的免疫平衡。故粒细胞集落刺激因子对母-胎界面具有双向调节作用，既对免疫细胞具有抑制作用，也对滋养细胞功能有促进作用。

（3）可通过影响子宫内膜相关基因表达来调节子宫内膜基质细胞活化数目，调节子宫内膜血管重塑，调控局部免疫及细胞粘附系统，从而改善子宫内膜容受性。

（4）促进人卵泡颗粒细胞、卵母细胞的生长发育，可提高卵子质量，直接影响排卵。

3.什么情况下需用粒细胞集落刺激因子治疗？

答：（1）反复移植失败。

（2）反复生化妊娠。

（3）反复自然流产患者。

（4）免疫性不孕患者。

（5）子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良患者。

（6）HCG增长缓慢或翻倍不足患者。

（7）胚胎生长缓慢患者。

（8）孕早期CA125增高患者。

4.粒细胞集落刺激因子是用于治疗白细胞过少的血液科用药，复发性不良妊娠患者为何用该药呢?

答：粒细胞集落刺激因子是常见的内源性造血生长因子，促进骨髓释放中性粒细胞，提高中性粒细胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力，从而可以治疗血液科相关疾病。

随着近年研究的深入，发现G-CSF受体还可见于内皮细胞、胎盘细胞、滋养细胞、胎母细胞界面和颗粒黄体化细胞等，参与女性生殖系统中卵泡生长发育、排卵、子宫内膜容受性、胚胎种植、母胎免疫调节等诸多方面。目前粒细胞集落刺激因子已经用于妇科和生殖领域，用于治疗反复移植失败、复发性流产等不良妊娠。

5.国内外有关于粒细胞集落刺激因子治疗薄型内膜、反复移植失败和反复自然流产的研究吗？

答：已经有很多有关粒细胞集落刺激因子在生殖领域的研究报道。2011 年 Gleicher 等首次报道了利用宫腔灌注重组人 G-CSF 可以改善子宫内膜薄患者的子宫内膜状态并获得妊娠。

随后很多国内外学者的研究，也进一步证实宫腔灌注重组人 G-CSF 对薄型子宫内膜治疗作用。对大量临床研究进行Meta分析也发现，G-CSF 能改善薄型子宫内膜患者的内膜厚度和内膜容受性，提高薄型子宫内膜、反复移植失败患者的胚胎种植率和临床妊娠率。

6.有的医生让我用粒细胞集落刺激因子，有的医生又不让打，我到底听谁的？

答：粒细胞集落刺激因子用于生殖领域的治疗时间较短，经过不断的临床研究发现，该药有利于改善子宫内膜的容受性，促进滋养细胞增殖，促进HCG的增长，提高妊娠率。

目前使用宫腔灌注治疗反复移植失败的生殖中心较多，但对于是否皮下注射，还是宫腔灌注，仍存在着争议，也跟不同医生的临床使用经验有关。对于老药新用，谨慎的态度是应该的，但不应盲目反对，相信随着临床研究的不断深入，不久的将来会给出答案。

7.子宫内膜异位症患者能使用粒细胞集落刺激因子吗？

答：不建议子宫内膜异位症患者使用粒细胞集落刺激因子。临床研究发现，粒细胞集落刺激因子在子宫内膜异位症患者的外周血和腹腔灌洗液中含量明显高于正常人，表明粒细胞集落刺激因子对子宫内膜异位症发病起到了一定作用。若子宫内膜异位症患者使用粒细胞集落刺激因子可能会加重病情发展。

8.月经期间可使用粒细胞集落刺激因子吗？

答：月经期时雌孕激素降到最低水平，导致子宫螺旋动脉痉挛，瓦解内膜的血液供应，最终引起内膜及其血管坏死脱落。

而G-CFS可通过影响子宫内膜相关基因表达来调节子宫内膜血管重塑，调节子宫内膜基质细胞活化数目，促进内膜生长发育，增加子宫内膜厚度。故G-CFS的作用机制与月经期生理背道而驰，所以月经期间不可以使用粒细胞集落刺激因子。

9.市场上常见的粒细胞集落刺激因子有哪些？是不是进口的比国产的好？

答：目前市场上的粒细胞集落刺激因子多达10多种，常用的重组人粒细胞集落刺激因子有：

（1）吉赛欣：国产，有三种规格，0.3ml:75ug，0.6ml:150ug，1.2ml:300ug；制造商为华北制药金坦生物技术股份有限公司。吉赛欣采用复性纯化工艺专利，通过了美国、欧盟双 GMP 认证和中国最新版 GMP 认证，获得的产品细菌内毒素含量优于药典标准。

（2） 瑞白：国产，规格为0.6ml：100 ug 、0.9ml：150 ug ；生产企业为山东齐鲁制药。

（3）惠尔血：进口，规格为0.3ml:75ug，0.6ml:150ug，1.2ml:300ug；为协和发酵麒麟株式会社（原液制造）委托协和发酵麒麟(中国)制药有限公司制造的。

现在人粒细胞集落刺激因子大多为基因重组工艺生产，国产与进口质量无明显区别，区别在于溶剂成分和生产工艺水平。因此，患者可以根据所需剂量，有无成分过敏，所在医院的药品情况来使用。

10.使用粒细胞集落刺激因子有哪些禁忌症？

答：（1）对粒细胞集落刺激因子过敏者及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。

（2）严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

（3）骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的骨髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的骨髓性白血病患者。

（4）其他恶性肿瘤。

11.哪些肿瘤不能使用粒细胞集落刺激因子？

答：任何的恶性肿瘤患者不能使用粒细胞集落刺激因子。目前研究发现，G-CSF能促进多种肿瘤细胞增殖、抑制其调亡，并刺激新生血管形成，而新生血管管壁薄弱，发育欠佳，这可能是恶性肿瘤细胞血行转移的原因之一。并且G-CSF可以通过多种途径促进肿瘤的侵袭和转移。

12.良性肿瘤使用粒细胞集落刺激因子后，是否转化为恶性肿瘤？

答：正常情况下，良性肿瘤患者使用粒细胞集落刺激因子后，一般不会转化为恶性肿瘤。良性肿瘤生长缓慢，细胞分化成熟，一般不会发生恶变。研究表明，若体内G-CSFR基因位点发现突变时，G-CSFR不能转导细胞成熟的信号，只能传导增殖信号，那么良性肿瘤就有可能出现恶变的倾向。

13.粒细胞集落刺激因子说明书上说孕妇禁用，我用了会不会造成孩子畸形？

答：不会，粒细胞集落刺激因子可预防化学因素胎儿畸形。

动物实验显示，粒细胞集落刺激因子无生殖毒性：分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期给药(静脉注射)，对亲代动物的生殖能力、胎儿、新生鼠的无作用剂量均为500μg/kg/日以上。

在围产期、哺乳期给药，对亲代动物的生殖能力、新生鼠的无作用剂量分别为100μg/kg/日以上和4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上时才见新生鼠的发育抑制。

另外，在兔器官形成期给药(静脉注射)，对亲代动物的生殖能力、胎儿的无作用剂量分别为20μg/kg/日和5μg/kg/日，在80μg/kg/日时才出现母体动物的泌尿生殖器出血伴流产，在20μg/kg/日以上时存活的胎儿数减少。所有的试验中均未见致畸作用。

但由于孕妇的特殊性，孕妇及及哺乳期妇女孕期用药安全性尚未建立。有学者通过对慢性中性粒细胞减少症孕妇的临床研究发现，与未接受G-CSF治疗的孕妇相比，妊娠期接受G-CSF治疗（中位剂量：1.0 mg / kg /天，范围0.02~8.6 mg / kg /天）孕妇的不良事件没有显著差异。因此当孕妇用药潜在利益大于对胎儿的潜在危险，应予以使用。

14.粒细胞集落刺激因子的用药方式有几种?

答：（1）皮下注射：往往于移植前2天或移植当日开始使用，一般为150ug，隔日一次，用于改善子宫内膜容受性、促进胚胎着床、滋养细胞增殖和HCG增长。

（2）宫腔灌注：往往于移植前（不是移植后）宫腔灌注1~3次，一次150~300ug，用于改善子宫内膜容受性。

15.粒细胞集落刺激因子宫腔灌注如何操作？

答：使用移植管及2ml注射器组合而成的灌注器抽吸G-CSF（瑞白、吉赛欣、特尔津）150~300ug，共2ml。移植管经阴道穿过宫颈内口将灌注液缓慢推入宫腔内。卧床10分钟。

灌注前监测子宫内膜厚度、回声、基底回声、血流动力学等指标，灌注后48小时及96小时分别再次监测以上指标的变化；根据内膜的改善情况决定灌注的次数，每周期灌注1~3次。

16.反复移植失败或者反复生化妊娠的患者如何使用粒细胞集落刺激因子？

答：有两种方式可选择，一为排卵时或者移植时开始皮下注射；另外，也可于移植前给予宫腔灌注1～3次。

17.HCG翻倍不足或增长缓慢的患者如何使用粒细胞集落刺激因子？

答：每日或隔日用瑞白或吉赛欣100~150ug，直到HCG翻倍正常或胚胎发育正常。

18.使用粒细胞集落刺激因子需要监测哪些指标？如何调整用药？

答：需要定时复查血常规，监测白细胞数增长情况，每注射2次需查一次血常规，且需在再次注射前复查血常规。根据药物疗效及所出现的不良反应进行调整。如有明显效果，血常规的白细胞不超过3万，可以继续使用。

如果无明显疗效，血常规白细胞数大于3万，可暂停使用。如果有疗效，但血常规白细胞数大于3万，可以适当拉长使用间隔，再次注射前复查白细胞数低于3万后可再次使用。当监测到HCG大于9万，可停药。

19.粒细胞集落刺激因子有哪些副作用？

答：目前临床使用中出现不良反应的情况较为少见，较常见的不良反应为发热等类似感冒症状，肌肉酸痛、骨痛。

一般的药物不良反应为：

(1)皮肤:中性粒细胞浸润痛性红斑、伴有发热的皮肤损害(sweet综合征等)(发生率不明),皮疹、潮红。

(2)肌肉骨骼系统:有时会有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛、关节痛的现象。

(3)消化系统:有时会出现食欲不振的现象,恶心、呕吐,或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。

(4)其他:有人会出现发热、头疼、乏力、心悸等不适，或出现碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、血清肌酐、CRP等实验室指标的升高。

严重的不良反应为：

(1)休克(发生率不明):有发生休克的可能,需密切观察,发现异常时应停药并进行适当处理。

(2)间质性肺炎(发生率不明):有发生间质性肺炎或促其加重的可能,应密切观察,如发现发热、咳嗽、呼吸困难和胸部X线检查异常时,应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处置。

(3)急性呼吸窘迫综合征(发生率不明):有发生急性呼吸窘迫综合征的可能,应密切观察,如发现急剧加重的呼吸困难、低氧血症、两肺弥漫性浸润阴影等胸部X 线异常时,应停药,并进行呼吸道控制等适当处置。

(4)幼稚细胞增加(发生率不明):对急性髓性白血症及骨髓异常增生综合征的患者,有可能促进幼稚细胞增多时,应停药。

20.使用粒细胞集落刺激因子后，为什么会发生骨痛？

答：主要由于该药能刺激骨髓中造血干细胞以超常速度增殖，而骨髓腔容积相对变化很小，快速增长的细胞群体对骨髓腔以及周围组织造成压迫，所以使用过程中部分患者会出现骨痛现象。有研究证实 ，每日用量＞8.8μg/kg 时，骨痛等不良反应会明显增加，且疗效并无显著增加。

21.皮下注射粒细胞集落刺激因子引起疼痛，有无减缓措施？

答：采用正确的注射方法可减轻。每次注射前 1～2分钟，将冰袋置于注射部位 5～10秒 后，取下冰袋，在冷敷部位常规消毒注射，缓慢推注，同时用左手轻揉注射部位，以促进药液的吸收。

局部冷敷，可使注射部位毛细血管收缩，减少局部血流，降低细胞的活动，使神经末梢的敏感性降低，而减轻了局部组织对药液的敏感度。

22.患者注射粒细胞集落刺激因子后为什么会产生发热？是否需处置？如何处置？

答：部分患者注射过程中由于免疫应答机制的差异，且粒细胞集落刺激因子有刺激 T 细胞成熟的功能，所以会使部分患者出现发热。如果患者出现发热，一般体温不会太高，可耐受，多喝水，不需特殊处理，必要时，临时用解热退烧药。

23.使用粒细胞集落刺激因子治疗，宫腔灌注还是皮下注射的疗效好？

答：有研究认为，宫腔灌注粒细胞集落刺激因子改善子宫内膜容受性的作用机制可能为，外源性 G-CSF 作为化学刺激物，宫腔灌注作为机械刺激，可能激活内分泌－旁分泌作用途径，诱发内源性多种细胞因子分泌，从而改善内膜容受性和促进胚胎种植。

皮下注射通过增加白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β等趋化因子的分泌，诱导Th-2免疫应答，为胚胎着床提供适宜的母胎界面。临床上选用哪种方式，不仅要看适应证，还要考虑使用时间及方便性、是否妊娠等。两种治疗方式疗效均不错，可序贯使用，即受孕前用宫腔灌注，受孕后用皮下注射。

24.子宫内膜薄或子宫腺肌病的患者，移植前多长时间使用会更好？

答：有研究显示，子宫内膜薄或子宫腺肌病且CA125和CA199增高者，在移植前4天就开始使用，隔日1次，可能疗效更好。

25.粒细胞集落刺激因子用几次好？是不是用的越多越好？

答：（1）皮下注射时，一般是每次100~300微克，隔日一次，可以从妊娠前开始使用，也可在发现妊娠后及时使用。粒细胞集落刺激因子可以使白细胞数升高，单次剂量增大或频率增加都会增加药物的副作用，一般用到HCG大于九万就可停药。HCG的数值代表胎盘滋养细胞增殖情况，HCG过高要注意排除滋养细胞肿瘤。因此粒细胞集落刺激因子并不是用的越多越久越好。

（2）宫腔灌注时，一般为月经干净后开始使用，用到移植前停药，每周期灌注1~3次。

26.用粒细胞集落刺激因子过程中出现发热和骨痛等情况，会影响妊娠吗？

答：粒细胞集落刺激因子可刺激骨髓粒系增生，产生发热、骨痛等副作用，疼痛会刺激肾上腺素释放，肾上腺素使心脏、肝和筋骨的血管扩张，而内脏、皮肤、黏膜的血管收缩，导致子宫血供减少，降低子宫内膜容受性，影响胚胎着床及生长发育；另外，疼痛等不适症状也会导致压力大、睡眠差，食欲不振，不利于妊娠。因此，如果药物副作用大时，可以减量使用、降低使用频次、更换使用方式或停药。

27.粒细胞集落刺激因子皮下注射有点疼，能不能肌肉注射或输液？

答：粒细胞集落刺激因子可皮下注射和静脉注射，医生根据临床情况和治疗目的来决定具体使用方式，反复不良妊娠患者往往采用皮下注射方式。

经皮下注射的药代动力学优于其他方式，半衰期为3.5 小时，对血细胞的刺激作用可维持 24~48小时，节省费用；静脉注射血浓峰值上升快，半衰期短，不良反应大于皮下注射，不过，血液疾病或化疗后粒细胞严重减少时，多采用静脉注射，用药量较大。

28.粒细胞集落刺激因子能不能与其他药物一起用呢？会不会起反应呢？

答：尚不完全清楚粒细胞集落刺激因子与其他药物同时使用出现的不良反应。但对促进白细胞释放的药物(如锂剂)应慎用。

29.使用粒细胞集落刺激因子后白细胞数明显增高，是不是提示感染了？

答：G-CSF 的作用主要是支持粒系造血干细胞的生存，促进中性粒细胞细胞的增殖与分化，分化为成熟中性粒细胞，加快其进入外周血。

因此使用粒细胞集落刺激因子后，血常规检查表现为白细胞数明显增高，以中性粒细胞为主，并不是有感染发生。停药后经过24~48小时，白细胞数就会明显下降，恢复正常水平。

30.使用粒细胞集落刺激因子后白细胞数明显增高，能不能用几天抗生素降一降或预防感染?

答：粒细胞集落刺激因子会导致以中性粒细胞增高为主的白细胞数增多，而中性粒细胞是机体受到细菌感染时发挥抗感染作用的主要细胞，中性粒细胞通过释放花生四烯酸、超氧阴离子、介导抗体依赖的细胞吞噬作用发挥清除抗感染作用。

另外，粒细胞集落刺激因子在增加白细胞数量的同时还能够促进白细胞表面的CD18、CD54表达，增加白细胞的粘附性，这些均有利于预防感染和感染治疗。因此，当因为使用粒细胞集落刺激因子使中性粒细胞增多时，机体抗感染能力是增强的，不用抗生素预防感染。

31.移植前用粒细胞集落刺激因子后，查血常规发现白细胞数明显升高，生殖医生不给我移植怎么办？

答：粒细胞集落刺激因子可皮下注射后主要分布在肾脏、骨髓和血浆中，以氨基酸代谢途径被降解，并主要由尿排泄。经皮下注射，半衰期为 3.5 小时，对血细胞的刺激作用可维持 24~48小时，因此，使用粒细胞集落刺激因子后48小时检查血常规，不影响血常规结果，合理安排注射时间将不会影响移植计划。

32.移植前白细胞数增高会不会影响妊娠成功率？

答：不会影响成功率。相反，移植前白细胞数适当升高，可以提高人体对各种病原微生物的抗病能力，可以避免或减少各种微生物的入侵，预防各种感染性疾病的发生。从而有助于提高反复不良妊娠患者的妊娠成功率。当然，没有不良妊娠史者，是不需要使用的。

33.上次移植用粒细胞集落刺激因子每次是100微克未成功，再次移植时是否增加剂量会更易怀孕？

答：成功妊娠的影响因素有很多，用药剂量越大并不一定增加妊娠率，而可能增加药物的副作用。调整用药剂量，应由医生综合考虑，不要擅自调量。

34.孕早期使用过粒细胞集落刺激因子者，是否影响孩子打疫苗和哺乳？

答：粒细胞集落刺激因子半衰期为3~4小时，清除率为0.5~0.7ml/min/kg。可见粒细胞集落刺激因子半衰期和清除率时间均较短，所以孕早期使用过粒细胞集落刺激因子者，是不会影响孩子打疫苗和哺乳。

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