kras突变型胃癌比例（K-Umbrella胃癌研究结果首次报告）

导语：在2022年ASCO年会上，韩国延世大学医学院延世癌症中心的Sun Young Rha教授报告了其团队开展的旨在探索适合晚期胃癌患者的二线治疗药物K-Umbrella胃癌研究（Abstract 4001），该研究采用标准护理对照的伞式设计。在会议现场，“肿瘤瞭望-消化时讯”邀请Sun Young Rha教授对该研究进行点评，并就胃癌精准治疗的未来进行了介绍。

研究介绍

【Abstract 4001】K-Umbrella胃癌研究的首次报告：一项开放标签 、多中心、随机化、生物标志物整合的晚期胃癌二线治疗试验

The first report of K-Umbrella Gastric Cancer Study: An open label, multi-center, randomized, biomarker-integrated trial for second-line treatment of advanced gastric cancer (AGC)

第一作者：Sun Young Rha, 韩国延世大学医学院延世癌症中心

背景：为探索适合晚期胃癌患者的二线治疗药物，我们开展了K-Umbrella胃癌研究，该试验采用标准护理（SOC）对照的伞式试验设计。

方法：采用免疫组化（IHC）和原位杂交（in situ hybridization）技术，对来自韩国6个癌症中心的HER2阴性AGC患者进行集中筛选。患者以4:1的比例被随机分为生物标志物组和SOC组。在生物标志物组，患者接受特异性靶向药物联合每周紫杉醇治疗；（1） EGFR队列：EGFR2 /3 患者接受泛ERBB抑制剂（阿法替尼）；（2）PTEN队列：PTEN缺失/无效的患者（H评分<100）的患者接受PIK3Cβ抑制剂治疗（GSK2636771）；（3）NIVO队列：PD-L1 、dMMR/MSI-H或EBV相关病例使用抗PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）。在生物标志物组中，对照组和无预定义生物标志物的NONE队列采用SOC（每周紫杉醇±雷莫芦单抗）治疗。主要终点是对照组和生物标志物组的PFS。次要终点包括各队列的疗效和安全性。

图1. Umbrella胃癌研究设计

（图片引自大会报告）

结果：2016年2月至2021年2月，对722例患者进行了集中筛查。329例患者被随机分为对照组（n=63）或生物标志物组（n=266；EGFR队列n = 67；PTEN队列n= 42；NIVO队列n=54；NONE队列n=103）。中位随访时间为35个月（95%CI：26.1~55.3)。

• 生物标志物组中位PFS和OS分别为3.8个月（95%CI：3.2~4.3）和8.9个月 (95%CI：7.8~10.1），对照组中位PFS和OS分别为4.1个月（95%CI：3.0~4.8）和8.7个月（95%CI：7.2~10.2）（图2）。
• 对照组中，PTEN缺失/无效是不良预后标志；与PTEN完整患者相比，PTEN缺失/无效患者（n=12）的生存期更差（n=51）（mPFS, 2.8 个月 vs. 4.3个月，P=0.03；mOS, 8.7个月 vs. 9.1个月），其他生物标志物表现出相似的预后。
• 与对照组相比，用于EGFR队列的阿法替尼或用于PTEN队列的GSK2636771未显示出显著的生存获益（表1）。在具有免疫相关生物标志物的患者中，与标准治疗相比，添加纳武利尤单抗显示出持久的生存获益（mOS 12.0个月 vs 7.6个月，P=0.08)。
• 生存数据对比参见表1、图2至图5。

表1. 对照组及各生物标志物组的PFS和OS数据

（图片引自大会报告）

图2. 对照组和生物标志物组的PFS（左图）和OS（右图）

（图片引自大会报告）

图3. 对照组和每个生物标志物队列的生存数据（左：PFS；右：OS）的比较

（图片引自大会报告）

图4. 对照组/NONE（SOC）组中生物标志物的预后价值

（图片引自大会报告）

图5. 基于生物标志物的靶向治疗组和SOC组的PFS和OS

（图片引自大会报告）

结论：考虑到伞式设计中多个生物标志物具有不同的生物学作用的特点，应用这三种药物的生物标志物组并没有表现出相对于对照组的生存的改善。为了优化生物标志物驱动的靶向制剂的应用，基于NGS的生物标志物驱动的K-Umbrella GC-2研究正在进行中。临床试验信息：NCT02951091。

研究者说

Sun Young Rha

韩国延世大学医学院延世癌症中心

K-Umbrella胃癌研究是第一项针对胃癌的伞式研究

K-Umbrella研究是一项基于生物标志物驱动治疗的多臂胃癌靶向研究。对于肺癌和乳腺癌，生物标志物驱动的药物开发已经做得非常好，但在胃癌领域并非如此。找到合适的靶点并不容易，靶向治疗往往不起作用。为了在短时间内研制出合适的靶向药物，这种伞式研究是非常重要的。据我所知，这是第一项针对胃癌的伞式研究，尤其是有对照数据的研究。我们可以看到，基于生物标志物，靶向药物治疗与对照组有不同的结果，因此我们可以确定未来最好的新制剂。该研究是一项调查性试验，设计非常复杂，我们需要从每家公司获得药品，因此实施起来并不容易。

仍需大力寻找胃癌靶点

生物标志物对胃癌的精准治疗是非常重要的，不仅仅是对于胃癌，对于其他任何类型肿瘤的精准治疗都是如此。在胃癌领域，我们没有很好的靶点，而一些靶点的生物学作用在胃癌中也不是起主导作用。此外，一些药物的作用还不足够好，无法有效抑制相关途径。除了HER2靶向药的，大多数药物都不是很成功。胃癌不同于其他瘤种，我们需要发现更多有用的胃癌特异性靶点和药物。目前，用于胃癌临床治疗的较好的生物标志物包括HER2和EB病毒阳性肿瘤，以及MSI-H或dMMR，而大多数靶点仍在开发中。

NGS未来极大助力胃癌精准治疗

IHC、原位杂交技术和二代测序是使用生物标志物以确定诊断的不同方法。虽然IHC、原位杂交技术都可以被用来作为一种诊断工具，但它们都有局限性。这些方法有时会很主观，且取决于抗体的类型，不容易得出准确的界值。尤其是在使用IHC来了解蛋白质的表达时不容易做到。因此，技术的标准化对于临床生物标志物来说非常重要。目前，下一代测序（NGS）更客观，数据更一致，因此其对未来的试验很有帮助。但问题是NGS不是一种简单、廉价的技术。NGS相对来说非常昂贵。当得出数据时，我们需要对其正确地解读。对于未来的药物分配，生物信息学信息非常重要，但目前还不容易获得。当前是精准医学从IHC到NGS转化的时代，但是，通过应用NGS，在临床上我们很快就会有更容易的方法来获知生物标志物。