氢氧如何进行电化学反应（化学大牛PhilS.Baran报道碳氢键电化学氧化新突破）

Scripps研究所的Phil S. Baran教授是有机化学领域众人皆知的超级大咖，在复杂天然产物全合成和有机方法学的发展方面都颇有建树，发表高水平文章也是易如反掌，近期又被评为了美国国家科学院的院士。今天我们要介绍的是他在近期发表的一篇JACS，报道他们课题组在碳氢键电化学氧化方面的新突破，不同于去年的那篇烯丙位电化学氧化的Nature（跳转阅读→【今日化学前沿】超级新星Phil S. Baran再发Nature，通过电化学方法大规模烯丙位碳氢键氧化），这次是利用氧化还原媒介-quinuclidine（奎宁环，也叫喹核碱），在碳和镍电极下选择性地实现了未活化的碳氢键——亚甲基和次甲基的官能团化，该反应操作简便，环保清洁，底物适用性好，且可以实现50克规模的制备，文章DOI: 10.1021/jacs.7b03539。

和传统的化学氧化体系相比，电化学氧化体系有如下几个优点：1）电化学氧化体系避免了有毒、昂贵的化学氧化剂的使用，使得碳氢键官能化反应更为经济、绿色；2）由于电流强度、电压的可控性，该体系还可能给出更好的化学选择性；3）利用电化学所特有的循环伏安法（CV）等手段，可以有效的跟踪金属物种的价态变化。在追求绿色化学的今天，电化学氧化以及电化学体系都是重要的前沿研究方向。今年，化学加还解读过上海有机所梅天胜研究员在电化学氧化领域的JACS（跳转阅读→【今日化学前沿】上海有机所梅天胜课题组发表JACS 报道电化学氧化促进的碳氢键官能团化反应新进展）。

图 1 A）碳氢键电化学氧化的挑战；B) 反应条件的筛选；C) 各种媒介的循环伏安图

这时候就需要引入氧化还原媒介，氧化还原媒介先在阳极氧化得到活性物种，进而通过电子转移促进底物的氧化，如果选用富电子的氧化还原媒介分子，那阳极的氧化可以在较低的电位下进行，使得化学选择性地氧化未活化的碳氢键成为了可能。

如图1B 所示，作者以香紫苏内酯sclareolide为底物（非常有用的手性起始原料，杨震教授曾用它为起始物进行全合成，跳转阅读→【今日化学前沿】北京大学杨震教授接连发表Angew和JACS，报道天然产物全合成新突破）对其中左边六元环上C2、C3位进行碳氢键氧化，通过对氧化还原媒介、添加剂以及电极等筛选，作者发现，选用奎宁环 (A)作为氧化还原媒介要优于其它媒介,而且分两批加入效果会更好。Et4N·ClO4 和 Me4N·BF4 （entry 8）作为添加剂效果差不多，但选用后者会更加安全且成本降低。六氟异丙醇HFIP作为添加剂非常重要，换用其它酸作添加剂效果都不好，反应产率降低（entry 9, 10, 11）。以网状玻璃碳Reticulated vitreous carbon (RVC) 作阳极，作者还对阴极电极进行了筛选，铜，铝等都没有镍电极效果好（entry 14, 15），增大电流强度反而使产率降低，因此电流就选用恒定电流 5 mA。

从图1 C的循环伏安图可以看出，当加入奎宁环A和六氟异丙醇HFIP时，反应的循环伏安曲线改变明显，最高电势明显降低（绿色曲线）。

图 2 底物的扩展

有了最佳反应条件，接下来作者对底物进行了扩展，如图2所示，对于未活化的亚甲基和次甲基上的碳氢键都能以中等到良好的收率发生电化学氧化，分别得到羰基或者羟基（19, 20, 21），底物中酯基、硅基、游离的羟基、胺基、酰胺、内酯等都可以兼容，化合物14由单晶确定了其结构。而对于活化的亚甲基碳氢键，如苄位、醚的α-位、烯丙位等可以良好的产率得到相应的氧化产物，且产率比之前体系的高。

图 3 50克规模的制备及其应用

如图3所示，作者还尝试了该反应的大规模制备，从50克的香紫苏内酯出发，能以47%的收率得到2-位氧化为酮羰基的产物2，从化合物2出发，碱性条件下打开内酯并TMS保护三级羟基，接着形成活性酯得到化合物22，镍催化的交叉偶联反应得到23，最后硝酸铈铵氧化并脱保护得到( )-2-oxo-yahazunone。

作者也对反应机理进行了研究，奎宁环在阳极发生氧化失去一个电子得到阳离子自由基，和香紫苏内酯反应得到碳自由基和奎宁环正离子，奎宁环正离子接着在HFIP存在下，在阴极得到电子再生奎宁环进入新的循环，同时还产生了氢气。而碳自由基和氧气反应得到过氧自由基，再经几步转化就得到了碳氢键氧化产物。

总结

Baran课题组又发展了新的电化学氧化体系，利用简单的氧化还原媒介-奎宁环，在RVC碳阳极和镍电极下选择性地实现了亚甲基和次甲基的氧化，该反应操作简便，环保清洁，且底物适用性好，还可以实现香紫苏内酯50克规模的氧化，在化学合成中具有重要意义。