类风湿性关节炎为何会有皮下结节（类风湿结节是类风湿关节炎的关节外表现）

导语：类风湿结节是类风湿关节炎(RA)的常见关节外表现，30%-40%的RA患者会在病程中某些时刻出现皮下结节。有类风湿结节的患者更可能发生重度疾病表型，包括关节破坏倾向、出现其他关节外表现，以及心血管死亡、肺部疾病死亡和全因死亡风险增加。

一、类风湿结节的病理学和发病机制

典型类风湿结节的组织学表现为：结节中央区坏死，坏死区的外围依次先被栅栏样巨噬细胞包绕，然后再被淋巴细胞包绕。成纤维细胞会产生大量金属蛋白酶，淋巴细胞可产生IgG和IgM型类风湿因子。在1/3的类风湿结节中，可发现局灶性血管炎的组织学特征，伴有相关的免疫球蛋白、纤维蛋白沉积及补体激活。

通过检测细胞因子mRNA转录产物，发现下列细胞因子和黏附分子表达的证据，其中细胞因子包括：TNF-α、干扰素γ、白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-1受体拮抗剂、IL-10、IL-15、IL-18和IL-12，但不包括IL-2和IL-4；黏附分子包括：E-选择素、细胞内黏附分子(intracellular adhesion molecule, ICAM)-1、血小板内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule, PECAM)及血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule, VCAM)。类风湿结节中未发现IL-17A的表达(而类风湿性滑膜中存在IL-17A)，但是根据其表达的大多数细胞因子，加上这些组织产生金属蛋白酶的能力，可以将类风湿结节视为Th1肉芽肿。

在类风湿结节内的小血管内皮上，也发现了类风湿因子和补体末端成分的沉积。一项meta分析纳入了已发表研究的个体患者数据，结果显示结节的存在与患者携带与RA本身相关的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)等位基因(共同表位)之间没有强相关性。结节的存在仅与人类白细胞抗原(leukocyte antigen, HLA)DRβ1*0401共同表位的等位基因有非常弱的相关性，但与其他基因型均无相关性。另一项类似的meta分析纳入了关于RA相关血管炎的研究，得出的结论相反，其发现血管炎与双重的共同表位相关，提示HLA等位基因对结节发生的重要性可能不如在其他关节外病变特征的发生中那么重要。

吸烟可能会增加发生类风湿结节的风险，这在一项纳入1589例早期RA患者的研究中得到了阐明；该研究将有结节的患者与年龄和性别相匹配的对照RA患者进行了比较。结果显示，有结节的患者有吸烟史的可能性显著更大(OR 7.3，95%CI 2.3-24.6)。吸烟也与血管炎以及RA的其他严重关节外表现相关。

二、类风湿结节的鉴别诊断

1、皮下结节

皮下类风湿结节的鉴别诊断包括：由于穿鞋或反复使用手动工具导致慢性创伤而引起的纤维瘤；皮下环形肉芽肿(假性类风湿结节)；黄瘤病；结节病；痛风石；假性痛风石；皮肤血管外坏死性肉芽肿(过去称为Churg-Strauss肉芽肿)；肿瘤样钙质沉着；与慢性创伤无关的纤维瘤；黄色瘤；皮下结节病；狼疮性脂膜炎；结节性(瘢痕疙瘩性)硬皮病；转移性肿瘤；组织胞浆菌病；淀粉样变性；腱鞘囊肿；异物肉芽肿；基底细胞皮肤癌；表皮样囊肿；滑膜囊肿；渐进性坏死性肉芽肿；类脂质渐进性坏死。然而，若活动性RA与高滴度类风湿因子并存，则强烈指向类风湿结节。

2、一处或多处肺部结节

如上文所述，对于有肺部结节的RA患者，需排除的最重要疾病是处于潜在可治愈阶段的非小细胞肺癌。对于存在无症状肺部结节的RA患者，诊断方法与其他有孤立性结节的患者类似。

如果通过回顾患者既往胸片检查结果不能确定性地证明病灶的影像学稳定性，或者无法获取既往检查结果，则应考虑进行其他检查，包括连续影像学检查以便继续观察、对病灶进行活检，以及手术切除。孤立性肺部结节的诊断方法详见其他专题。有数种良性和恶性疾病伴有肺部多发性结节，类风湿结节只是其中一种。肺部多发性结节的病因和诊断方法详见其他专题。

三、类风湿结节的治疗

1、注射糖皮质激素

向类风湿结节内局部注射糖皮质激素通常可有效缩小结节体积。一项纳入了11例RA患者(共24处结节)的研究对此进行了阐述；该研究对患者的每处结节随机注射甲泼尼龙或安慰剂，随后进行盲法评估。与注射安慰剂的结节相比，注射糖皮质激素的结节中体积缩小>50%的结节数量显著更多(9/12 vs 1/12)。

随后一项纳入20例患者(每例患者选取1处结节)的类似设计研究报道了相似的结果，但注射的药物是己曲安奈德而不是甲泼尼龙，结果发现己曲安奈德优于安慰剂。通常将长效糖皮质激素(如，甲泼尼龙0.1-0.3mL或己曲安奈德40mg/mL)与局部麻醉剂(如，1%利多卡因)以1:1的体积比混合用于注射。

2、手术切除

类风湿结节的手术治疗指征包括：皮肤糜烂及感染、因结节压迫周围神经而引起疼痛或神经功能障碍，以及因病灶所处位置而引起运动受限；常见结节在相同位置复发。

结语：对于无症状的皮下结节，不需要靶向治疗。对于有症状的结节，我们推荐局部注射糖皮质激素和局部麻醉剂作为初始治疗。在部分RA患者中，类风湿结节形成增加是甲氨蝶呤治疗的一种并发症。若有可行的替代治疗方法，我们建议停用甲氨蝶呤，改用其他改变病情的抗风湿药(DMARD)或生物反应调节剂(Grade 2C)。对于关节疾病活动度已得到良好控制且结节仅对外观造成影响的患者，可以选择继续接受甲氨蝶呤治疗。