hiv感染免疫学诊断方法 r的二联疗法治疗HIV感染者安全且有效

引言

联合抗逆转录病毒疗法（cART）大大延长了HIV感染者和艾滋病病人的寿命。鉴于所有HIV感染患者，即使是CD4细胞计数高的年轻人，都推荐终生使用cART，因此cART的不良事件成为越来越多人关注的问题。目前，三联药物组合是治疗HIV感染的标准疗法，当前指南推荐两种核苷类骨干药物组合，即阿巴卡韦（ABC）和拉米夫定（3TC）或替诺福韦（TDF或TAF）和恩曲他滨（FTC），与另一种抗逆转录病毒（ARV）药物联合治疗。长期使用三联疗法除了有抗病毒作用外，也有很多副作用，如替诺福韦可引起近端肾小管病变，降低肾小球滤过率（eGFR）、降低骨矿物质密度，阿巴卡韦可增加心血管疾病的风险等。此外，由于两种药物都属于核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIs），耐药基因屏障较低，因此不适合用于对这些药物产生耐药的患者的治疗。

严重的不良反应和较低的基因屏障催促了新疗法的产生，已知基于多替拉韦（DTG）和利托那韦增效的达芦那韦（DRV/r）的二联疗法对HIV耐药具有高基因屏障。本研究中，来自波兰罗兹医科大学的研究人员做了一项研究，旨在确定DTG DRV/r二联治疗的疗效和耐受性。

试验设计

研究人员对4个波兰HIV中心的医疗记录进行回顾性分析，纳入2014年5月至2017年3月间转换为DTG DRV/r治疗的HIV-1感染者。为了评估真实世界中DTG DRV/r方案的使用效果，研究未设定排除标准。收集并评估患者二联治疗开始时和治疗48周时的医学数据。该疗法的病毒学失败定义为因缺乏病毒学应答医生决定停止治疗或治疗48周时病毒载量超过50拷贝/mL。治疗的有效性则通过48周治疗期间坚持治疗的患者比例来评估。此外，研究人员还评估了DTG DRV/r治疗前（最多3个月）及治疗48周（±8周）时患者的血脂、CD4细胞计数、估测肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿的情况。

研究结果

共纳入了76名HIV-1感染者，包括59名男性和17名女性，中位年龄为42.7岁。开始DTG DRV/r治疗时CD4细胞计数中位数为560.5细胞/μl，先前抗逆转录病毒治疗方案种类中位数为3。转为二联治疗的原因主要是由于病毒学失败（30名患者）、先前治疗方案的药物不良事件（17名患者）和简化治疗（27名患者）。在第48周，70名患者继续治疗，6名患者停止治疗（1例病毒学失败，1例肾小球滤过率（eGFR）下降，1例肌痛，3例失访）。

主要结果一：DTG/DRV/r治疗的有效性

在48周（ /- 4周），6名患者的病毒载量高于50拷贝/ mL。其中仅一名受试者超过200拷贝/ mL，尽管检测未发现基因突变，但该患者仍停止治疗。5名病毒血症低于200拷贝/ mL的患者仍继续接受DTG/DRV/r治疗。

主要结果二：二联治疗48周后（ /- 6周）免疫学效果、肾安全性和血脂情况

在第48周，患者中位CD4细胞计数从560.5增加至641.0细胞/μl（升高中位数80.5细胞/μl，p <0.05）。患者的血清总胆固醇显著高于开始接受二联治疗时的水平（185.8mg/dl vs 174.8mg/dl，p <0.05）。然而，未接受过TDF治疗的患者中，治疗期间脂质参数没有变化。在更换为二联治疗之前，在13.2％的患者有蛋白尿，在第48周时，在7.1％的患者有蛋白尿。

开始DTG/DRV/r治疗前和治疗48周后的结果比较

基线和第48周时脂质异常的受试者的数量，TC-总胆固醇，LDL-C-低密度脂蛋白胆固醇，TG-甘油三酯

讨论

基于真实世界研究证据，合理转换基于DTG DRV/r治疗方案

尽管NRTIs可以诱导线粒体毒性，但基于NRTI的三种药物组合仍然是治疗HIV感染患者的首选方案。但是，现在越来越多的研究侧重于不包括NRTIs的二联治疗方案。该研究分析了基于DTG DRV/r的二联治疗方案的有效性和安全性。当引入新的药物组合时，对其安全性和疗效会存在诸多担忧。理论上，DTG DRV/r具有很高的基因屏障，因此其治疗效果应该更佳。与其他蛋白酶抑制剂一样，虽然DRV/r具有不利的代谢特征，但其仍然是该组药物中的最佳者。

在48周的研究期间，92.1％的患者仍在接受治疗，表明DTG DRV/r的组合具有良好的耐受性和有效性。值得强调的是，在一名因病毒学失败而停止治疗的患者中，未发现与DRV或DTG相关的基因突变。在意大利的一项研究中也发现了该治疗方案的高病毒学应答率和良好的耐受性。

该研究中，在转换为二联方案后，患者蛋白尿的发生率较低，而治疗期间eGFR的增加尚未确定。此外，该研究没有因中枢神经系统不良事件而导致治疗中止的患者，这可能意味着这种不良事件要么没有发生，要么发生率极低。新方案的唯一的负面影响是总胆固醇水平的显著增加。然而，这并未导致给药方案的改变，并且总胆固醇水平的增加仅出现在先前使用过TDF的患者中。在其他研究中也观察到从TDF转换为其他药物治疗后患者脂质参数水平的增加。

小结

基于DTG/DRV/r的二联治疗方案安全且有效

综上所述，该项研究结果表明，临床实践中，基于DTG DRV/r的二联治疗方案在治疗HIV-1感染者方面安全且有效。在部分接受过ART的患者中，DTG DRV/r可作为其继续治疗的新选择。

点评：真实世界情况更为复杂，如以机会感染为首诊情况、基线耐药情况、合并其他疾病用药等，在目前药物可及性比较好的情况下，可采用个体化治疗，如DRV/c DTG二联强强联合。

参考文献：

Elżbieta Jabłonowska, Ewa Siwak, et al., Real-life study of dual therapy based on dolutegravir and ritonavir-boosted darunavir in HIV-1-infected treatment-experienced patients. PLoS One. 2019; 14(1): e0210476.

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