脑胶质瘤怎么用靶向治疗（基于神外创新研发的脑胶质瘤综合治疗模式探索）

近年来，胶质瘤的研究及治疗领域取得了进步，尤其对于肿瘤生物学特性有了更清晰的认知，一系列与胶质瘤发生、进展、复发相关的基因、蛋白、RNA等得到了鉴定和深入研究，并将分子分型的理念引入胶质瘤病理诊断。各种相关临床试验也在积极开展之中。

然而，胶质瘤预后不佳的现实目前仍未得到实质性的改善，高复发率和低生存率仍是困扰临床治疗的难题，疗效处于瓶颈期，需要我们不断创新探索，以手术治疗为基础，以后期综合治疗为重要助力，通过在手术治疗和综合治疗两个领域不断创新发展，持续推动胶质瘤治疗效果的不断提升，最终实现长期控制该疾病进展的目标。

近年来，在脑胶质瘤专业委员会及专家们的支持与鼓励下，在该领域，牵头联合医、产、学、研等多家单位进行多方位技术探索与创新，争取在某些领域、某些方面实现综合技术研发应用领域的“弯道超车”。

一、优化手术，实现肿瘤最大程度安全切除

进入21世纪以来，个体化精准医疗不断深入。2010年，解放军总医院提出了精准神经外科理念，并不断细化、完善，推广到精准影像评估诊断、精准辅助手术技术及优化应用、精准医学研究等方面，不断提升精准手术治疗水平，推动了学科发展进步。

在精准神经外科理念的指引下，清醒麻醉功能区手术颇能体现该领域的医学进步。清醒麻醉功能区手术可实现肿瘤最大程度安全切除，通过精确可靠的个体化功能区定位，神经外科医生可以在监测和保护患者重要功能的情况下最大程度切除病灶，有效避免术后永久性神经功能损伤发生，显著提高患者术后生存质量。

多部位肿瘤可考虑施行清醒麻醉功能区手术：如中央区（初级感觉区和初级运动区）、辅助运动区、扣带回、顶叶（右侧半侧忽略中枢）、岛叶、优势半球的额下回后部，以及可能涉及锥体束、视放射以及语言相关环路的区域（弓状束、下枕额束、扣带下束、上纵束的外侧部分和额顶语言环路）。我们团队在对功能区胶质瘤患者手术治疗中，已摸索出一整套行之有效、安全可靠的手术流程（图1），通过多模态优化辅助定位、术中监测技术的应用，达到肿瘤最大限度安全切除，取得了良好的效果。

图1 本团队脑胶质瘤创新诊疗模式及工作流程

二、 混合现实神经导航系统的研发与初步应用

随着精准神经外科理念在实践中的应用推广，导航定位技术在神经外科手术中应用日益广泛。手术中，术者对解剖关系的理解，需要先在脑海中将导航图像转化成手术场景下的患者解剖信息，这个重建过程需要术者具备丰富的解剖知识、手术经验及空间转化能力。

混合现实（Mixed Reality,MR）技术可将重建的虚拟信息整合在现实场景中，呈现出直观的可视化环境，为使用者建立现实世界、虚拟世界之间交互反馈的信息体验。该技术在神经外科中应用时不需要医生脑中重建图像，同时既可直观可视化呈现出全息的患者影像（“透明脑”），并可通过不同视角观察图像，为医生提供更多病变细节和周围结构信息，减少了对于手术经验以及空间重建能力的依赖。

本团队与相关企业合作，在国际上率先将基于HoloLens的混合现实多模态神经导航系统应用于神经外科脑肿瘤切除手术，获得1:1“透明脑”的精准匹配显示，并可随视角变化显示相关路径结构，将导航定位技术与混合现实技术有机融合为一体，极大提高了术中的辅助作用，是精准神经外科理念不断发展进步的生动体现。

在前期工作中，应用德国博医来（Brainlab）导航系统进行一致性对照验证，结果显示混合现实多模态导航系统的定位精度匹配率达到100%。

神经外科手术中对病变精确的定位及显露至关重要。本团队通过混合现实交互技术与手术导航定位技术相融合而研发出神经外科混合现实导航系统产品，实现患者全息影像和手术现实的精准匹配与实时互动，改变了之前神经外科中虚拟现实、增强现实及混合现实技术只停留在术前教学、虚拟模拟的现状，成功完成了国产自主研发混合现实神经导航系统首例辅助神经外科肿瘤切除术，并将进一步推动神经外科混合现实多模态手术导航系统的应用转化和上市推广。

图2 本团队应用混合现实技术进行神经外科教学

三、基于GBM树突状细胞疫苗的联合细胞免疫治疗探索

近几年来，恶性肿瘤的免疫治疗再次兴起。本团队基于树突状细胞（Dendritic cell, DC）疫苗展开了临床和基础研究，探索脑胶质母细胞瘤的新型免疫治疗方法，获得可喜结果，并启动国内首个DC疫苗联合PD-1抗体治疗GBM的联合细胞免疫治疗一期临床试验。

DC疫苗联合免疫检查点阻滞剂治疗脑胶质母细胞瘤的临床研究，已完成中国临床试验注册中心的审核和注册。我们的联合免疫疗法，重点作用于免疫循环的三个关键节点，起到联合免疫治疗的作用。该方案已实施了两例患者的治疗试验。其中一例为历经三次手术的复发胶质母细胞瘤患者。在进入我们的联合免疫治疗试验后，肿瘤生长得到显著控制。另一例是术后很快出现复发的GBM患者。在进行了联合治疗后，病变进展得到显著控制，无进展生存期达到8个月，疗效显著（综合文献报道，复发GBM PFS 2-5个月，中位数3.5个月；OS 6-10个月，中位数8.35个月）。目前我们正在不断入组病例，积累临床试验数据。同时，我们在国内较早建立了针对肿瘤免疫治疗的临床免疫功能评价体系，包括淋巴细胞亚群指标的检测评估以及外周血中27种细胞因子的检测和评估，建立了完善的肿瘤细胞免疫治疗GMP平台，并不断开发创新免疫治疗相关技术。

四、国产肿瘤电场治疗仪的研发及临床试验

电场疗法是继手术及放、化疗后，又一种创新型肿瘤疗法。2011年被美国FDA批准用于治疗复发胶质母细胞瘤，2015年被批准用于新诊断胶质母细胞瘤。2016-2020年均被美国中枢神经系统肿瘤NCCN指南列为推荐疗法。然而，电场疗法目前主要采用Novocure公司的Optune设备，治疗费用昂贵，尚无国产化产品问世，亟需大力推进国产化肿瘤电场治疗设备的研发。

本团队联合首都医科大学附属北京天坛医院、中南大学湘雅医院、中国医科大学附属第一医院、湖南安泰康成生物科技有限公司等单位及高校科研院所，在国内率先开展肿瘤电场治疗设备研发及一系列相关研究，取得了积极进展。联合研发的国产肿瘤电场治疗仪（型号ASCLU-300）已获得中检院型式检测报告，动物实验验证了设备的安全性和有效性。团队申请了肿瘤电场治疗仪治疗复发胶质母细胞瘤的小样本临床研究和新诊断脑胶质母细胞瘤的前瞻性、单中心、单臂探索性临床研究，评价肿瘤电场治疗仪（ASCLU-300）治疗复发及新诊断胶质母细胞瘤的初步安全性、耐受性和临床效果。小样本临床试验已入组完毕，最早入组患者已观察6个月，安全性及有效性良好。

图3 国产肿瘤电场治疗仪治疗胶质母细胞瘤患者

五、国产柔性单孔智能显微神经外科手术机器人

智能交互机器人辅助手术是外科技术发展的趋势，更是我国“十三五”医疗器械创新专项规划中对先进治疗类重大产品研发的要求。随着目前5G技术、软体机器人技术逐步成熟，使外科医生近、远程操作成为可能，让远在基层、偏僻地区的患者，能同样及时地接受专家组（术者）的救护治疗，弥补基层远程单位基地医疗能力不足问题，使患者得到及时救治和提升医疗质量。针对颅脑外科手术目标区域空间相对狭窄、周围神经及血管组织密布且柔脆易损、对手术精度的较高等要求，现有手术器械自由度少、医生操作灵活度受限、需要大型手术显微镜辅助等显微手术的核心问题突出。

几年来，内镜技术发展突飞猛进，内镜的抵近观察、立体视觉显示优点突出，如能兼具多支小型柔性机械手辅助，则有望实现较小空间的显微手术，同时，联合混合现实导航系统整合显示，术者在外视显示下，实施主从操作或遥操作，具有诸多优势。在该理念指导下，团队联合相关企业研发可基于远程5G环境下的混合现实导航国产柔性单孔智能显微手术机器人，以实现在狭窄空间内完成手术机器人精准显微手术操作、人机交互决策与安全控制，突破结构紧凑多自由度手术器械、微型传感器等核心部件制造瓶颈。在5G网络信息传输环境下，零延迟远程操控神经外科显微手术治疗，实现高端技术诊治拓展。

目前这项研发已经完成设备定型，正在权威部门进行相关设备检测。美国只有刚上市的达芬奇单孔机器人具备部分相关功能，但缺乏混合现实导航系统的整合和神经外科应用需求的装备。我们这项研发工作，有可能实现该领域的弯道超车。

六、利用超声技术开放血脑屏障

血脑屏障（blood brain barrier，BBB）在调控脑组织和循环系统之间的物质交换中发挥着重要作用。其结构为多种闭合蛋白、细胞连接粘附分子辅助的特化内皮细胞形成的紧密连接，这种结构可以阻止分子量大于400 Da的物质进入脑内，从而维持了脑内环境的稳定。同时，BBB通过可控的运输通道确保必要的分子能够进出脑内，维持大脑正常的生理功能。人体的这一生理结构为中枢神经系统疾病的治疗药物进出大脑增加了一道难以逾越的屏障。因此，探索适当的开放BBB的技术手段成为神经外科领域重要的研究内容。

已有研究表明，低压脉冲模式超声聚焦联合微泡使用能一过性改变BBB的通透性，提高多种治疗性药物进入脑内的能力，这一技术具有治疗中枢神经系统疾病的巨大潜力，目前已开展了多项临床前研究，包括缺血再灌注损伤中神经保护性药物的投递、治疗阿尔茨海默病的抗体药物递送、亨廷顿病和帕金森病基因治疗药物的给予及脑肿瘤化疗药物的使用。循环微泡在超声聚焦开放BBB中发挥了重要的辅助作用。探索超声聚焦联合微泡使用引起BBB开放的机制具有重要意义，可以为研制更加适用的临床药物投递微泡系统提供依据。本团队目前已开展相关动物实验研究，探索超声聚焦装置联合微泡使用开放BBB的具体机制和临床应用模式，为进一步提升神经肿瘤药物及免疫治疗效果开拓新的途径。

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