绝缘老化机理（竟与衰老绝缘）

近日里，素来享有“不老神兽”之称的裸鼹鼠（Naked Mole Rat）又增添了新的传闻，据Science报道，一篇发表于eLIFE的文章就揭露了有关裸鼹鼠另一匪夷所思的现象：它们似乎与衰老绝缘。

裸鼹鼠鼠界奇葩之王

作为丑萌界的最佳代表，裸鼹鼠可以说是啮齿目中最为神奇的一种动物。它全身裸露，浑身皱巴巴的皮肤一如老人脸上历经风霜的皱纹，简直是不遗余力地将自身颜值降到史上鼠界的最低值。

在地下洞穴中生活的裸鼹鼠

实验室小白鼠，没有对比就没有伤害

它们长期生活在地下巢穴中，并以群居的方式形成地下的独裁霸权，并统一由肥硕油腻的王后统帅。除了王后的“后宫佳丽”（只用于交配繁殖的雄鼠）外，其余无论雌雄，均为工鼠。另外，特殊的地下生活习性使得它们放弃了恒温体制，成为哺乳类唯一的冷血动物，而它们的代谢率也是哺乳动物中最低的。

不过，虽然这些裸鼹鼠其貌不扬，其自身却是有些惊人的本事的。它们被誉为“不老神兽”也并非空穴来风，通常老鼠的平均寿命为3年左右，而它们却能一口气活过30年，且此时的雌性还依然能保持旺盛的繁殖能力，身体机能也几乎没有退化的现象。

而它们酷爱“裸奔”也并非毫无缘由，只因平日里“皮糙肉厚”，在接触辣椒或酸性环境时，完全感觉不到疼痛。最不寻常的是，它们擅长憋气，无氧时可存活18分钟；且在这个人人谈癌色变的时代，裸鼹鼠却鲜少获得癌症，可以说天生与“癌”绝缘。而如此惊人的特性，明摆着是要逆天的节奏呀。

裸鼹鼠癌症克星，掌握长寿秘诀

考虑到裸鼹鼠对癌症的天然免疫力以及长寿特征，裸鼹鼠也就自然而然成为了研究抵抗衰老、癌症和慢性病的理想模型。

2013年，Nature的一篇文章指出因为裸鼹鼠体内还有高分子量的透明质酸，其含量是人类或其他鼠类的5倍以上，从而使得细胞间的间隙狭窄。而细胞所处的环境过于拥挤时，就会停止细胞分裂，进而抑制癌细胞的分裂增殖，也使得裸鼹鼠成为当之无愧的“癌症克星”。

而2016年Nature子刊的一篇文章也通过研究裸鼹鼠的多潜能干细胞（iPSC）发现，相比于普通小鼠iPSC，其细胞中有一种名为ARF的抑癌基因得以活跃表达，而ERAS的原癌基因则处于失活状态。因而，这两个基因在裸鼹鼠的抗癌机制中也很可能发挥着关键作用。尤其是ARF，一旦被抑制，裸鼹鼠还会表现出衰老的迹象。

而除此之外，eLIFE的一篇文章发现裸鼹鼠其本身除了与癌症“零接触”，它与衰老似乎也是完全“绝缘”的。

该文章的作者Rochelle Buffenstein通过首次分析成千上万只裸鼹鼠生命历程的研究发现，不同于其他所有已知的哺乳类动物，裸鼹鼠的死亡风险并不会随着年龄的增长而增加，即并不符合传统描述衰老的数学方程式Gompertz定律：年龄相关死亡风险h（t）=αeβt γ。

该定律是英国数学家Benjamin Gompertz于1825年发现的，其表示随着年龄的增长，死亡的风险则会呈指数增长；以人类为例，年过30岁之后，死亡风险大约每8年就会翻一倍。英国利物浦大学生殖病学家Joao Pedro De Magalhaes说，该定律适用于成年后的所有哺乳动物。

而Buffenstein在她的实验动物中并没有看到这种趋势。裸鼹鼠在经历过6个月的性成熟后，其每只每天死亡的概率均是1万分之一，此概率在它们的余生一直保持不变， 甚至还会有所下降 。显然，这个研究数据与以往有关哺乳动物生物学方面所了解的一切是背道而驰的。

裸鼹鼠的死亡风险至少在18年内没有增加

而研究中也表明，裸鼹鼠具有非常活跃的DNA修复水平和高表达水平的分子伴侣蛋白，可帮助其他蛋白质形成正确的折叠构象。Buffenstein认为，正因如此，裸鼹鼠才能保证细胞内损伤积累降到最低，从而不会导致与年龄相关的身体状况恶化。

育种&非育种的雄性和雌性裸鼹鼠均表现出不增加的致死性危害

然而仍有些科研者认为暂且不要轻率地做出结论。南加州大学的生物学家Caleb Finch就发出警告不要过度解读数据。毕竟大多数实验动物要么是被杀害，要么是被搬到其他实验室，所以在实验研究中活过15岁以上的动物不到50只。（目前住在Buffenstein实验室的最老的动物是35岁）。Finch认为，需要更多和更老的鼹鼠来确定死亡的风险是否真的维持平衡状态。

而生物学家Matthias Platzer也指出，裸鼹鼠的老龄化也是有可能发生的，但可能会比哺乳动物的老化时间要晚得多，并表示现在说裸鼹鼠是一种不会衰老的动物还为时过早。不过，考虑到裸鼹鼠与人类的基因存在93%的相似性，如果未来某天能挖掘出裸鼹鼠所隐藏的长寿秘密并将其应用到人类，也许可以大幅度跨越式地将人类的寿命延长至200岁。

裸鼹鼠另类超能力，无痛和憋气

至于裸鼹鼠为什么对疼痛无感，2016年德国神经学家Gary Lewin团队通过分离它们的神经细胞，研究了它们对疼痛不敏感的分子机理。

通常人类和其他哺乳动物体内的受伤或者发炎的细胞会分泌一种神经生长因子，在其与疼痛细胞表面的蛋白受体TrkA结合后释放“疼痛”的信号，并上调TRPV1离子通道的活性，从而引发细胞感受到疼痛。

但裸鼹鼠却与众不同：裸鼹鼠的TrkA受体并不能激活TRPV1离子通道，而且其TrkA的蛋白序列有3处与正常小鼠的TrkA蛋白序列有异。因而研究者推断正是这些差异使得裸鼹鼠大大降低了它们对于疼痛的感知。

众所周知，当哺乳动物缺氧时，短时间内就会受到不可逆的器官损伤，甚至会导致窒息以及最终死亡。然而裸鼹鼠却能够常年悠然自得地生活在不透气的地道里，哪怕是空气中完全不含有氧气，也顽强地存活18分钟，显然它们的这种“憋气”神功已经成功地引起了科研者的极大关注。

因而，2017年一个跨国际的研究小组为裸鼹鼠能够承受极端的缺氧环境提供一定的解释。其原因就在于当裸鼹鼠处于缺氧环境下，其心脏和脑组织的血液中的果糖和蔗糖水平大幅度提高，并可利用体内的GLUT5分子以及己酮糖激酶将果糖运输到细胞内并将其转化为糖酵解形式，以确保心脑组织的持续供能。

而裸鼹鼠凭借着此种方式才可以继续生存数小时，直到它们找到新的氧源。这是研究者首次发现哺乳动物可以转而利用果糖作为能量来源，而这无疑是裸鼹鼠长年不断进化，以适应拥挤狭窄的地道生活的结果。但是缺氧条件下裸鼹鼠体内的突然增加的果糖和蔗糖水平来源何处至今还没有弄清楚。

目前，关于裸鼹鼠这个其貌不扬的小生命，仍有很多未解之谜有待科研者去挖掘。未来它极有可能改变现存的固有认知，拓展生命的范畴，成为打开新世界大门的一把钥匙，就让我们拭目以待吧。

参考文献：

1.https://www.nature.com/articles/nature12234（doi:10.1038/nature12234 ）

2.https://www.nature.com/articles/ncomms11471（doi:10.1038/ncomms11471 ）

3.Naked mole-rat mortality rates defy Gompertzian laws by not increasing with age（DOI: 10.7554/eLife.31157 ）

4.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/naked-mole-rats-defy-biological-law-aging

5.http://www.sciencemag.org/news/2016/10/how-naked-mole-rats-conquered-pain-and-what-it-could-mean-us

6.http://www.sciencemag.org/news/2017/04/naked-mole-rats-can-survive-18-minutes-without-oxygen-here-s-how-they-do-it