阿尔茨海默氏症研究与治疗（施一公团队系统介绍Aβ途径相关的阿尔茨海默氏病综述）

淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的蛋白水解作用首先通过β-分泌酶在细胞外发生，然后通过γ-分泌酶在膜内发生，从而产生β-淀粉样蛋白肽（Aβ）。 Aβ积聚在大脑中形成淀粉样斑块，这是阿尔茨海默氏病（AD）的标志。 APP和Presenilin（γ-分泌酶的催化亚基）中的突变导致AD的早期发作。

2019年10月16日，施一公等人在Current Opinion in Structural Biology 在线发表题为“Macromolecular complex in recognition and proteolysis of amyloid precursor protein in Alzheimer’s disease”的综述论文，该综述介绍了原子分辨率下测定的无底物和底物结合的γ-分泌酶的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，这揭示了不同底物特异性的物理基础。这些进展，以及与APP或Presenilin相互作用的多种蛋白质的发现和表征，为将来对AD的机制理解提供了一种乐观的方案。

另外，2019年3月14日，施一公研究组在Cell在线发表题为“Structures of the Catalytically Activated Yeast Spliceosome Reveal the Mechanism of Branching”的研究论文，该研究得到了 酿酒酵母的两种不同前mRNA上组装了B *复合物，并确定了四种不同B *复合物的冷冻EM结构，总分辨率为2.9-3.8Å；

2019年1月11日，清华大学施一公团队在 Science 在线发表题为“ Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase ”的研究论文，该论文报告了人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率达到2.6Å。 APP的跨膜螺旋（TM）与PS1的五个周围TM（γ-分泌酶的催化亚基）紧密相互作用。 该结构与结合Notch的γ-分泌酶的结构一起揭示了底物结合的对比特征，其可用于设计底物特异性抑制剂。因此，该结构用作发现γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和理解γ-分泌酶的生物学功能以及AD的疾病机制的重要框架。

2019年1月1日，施一公研究组在Nature在线发表题为“ Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase ”的研究论文，该 论文 报告人类γ-分泌酶与Notch片段的复合物的冷冻电子显微镜结构，分辨率为2.7Å。 Notch的跨膜螺旋被PS1的三个跨膜结构域包围，并且Notch片段的羧基末端β-链形成β-折叠，其在细胞内侧具有两个底物诱导的PS1的β-链。 杂合β-折叠的形成对于底物裂解是必需的，其发生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。 PS1在底物结合后经历明显的构象重排。 这些特征揭示了Notch识别的结构基础，并且对γ-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白的募集具有意义 。

阿尔茨海默氏病（AD）于1907年由德国医生Alois Alzheimer首次报道。死者的大脑中含有特征性的老年斑：该斑块被识别为聚集的β-淀粉样肽（Aβ），是淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解片段。APP基因位于人类21号染色体上；值得注意的是，第21号染色体的三倍复制会导致唐氏综合症。最近一项使用小鼠模型的研究表明，尽管Aβ沉积增加，但认知缺陷可能与APP三联体无关。

淀粉样前体蛋白（APP）以及由sheddases和g-secretase处理的APP

APP首先被诸如α-分泌酶和β-分泌酶之类的酶处理成大的细胞外结构域（ECD），包含跨膜区段（TM）和细胞内结构域的C端片段。然后通过γ-分泌酶切割C端片段以释放Aβ和细胞内结构域。γ-分泌酶是一种膜嵌入的天冬氨酰蛋白酶，包含四个亚基： nicastrin,，APH-1，Presenilin（PS）和PEN-2 。Presenilin-1（PS1）或Presenilin-2（PS2）是γ-分泌酶的催化亚基。从早期发病的家族性AD患者中已经鉴定出约三百种突变，大多数为自然错义。这些突变的绝大多数映射到PS1，其余的影响PS2和APP中的残基。

底物结合诱导PS1的构象变化

APP和APP衍生片段的确切功能仍然是个谜。 由于认为Aβ积累与AD密切相关，APP蛋白酶的调控引起了特别的关注。 根据淀粉样蛋白假说，Aβ低聚物和斑块通过触发最终导致AD的多种下游途径对神经元产生毒性作用。 γ-分泌酶识别底物的机理，如最近两个高分辨率的冷冻EM结构所揭示，以及PS1结合蛋白和APP结合蛋白的发现为AD谜团提供了启示。

蛋白水解处理后的APP可溶性片段可能参与多种细胞途径

在无底物和底物结合状态下，人γ-分泌酶的结构揭示了对催化机制，底物识别和潜在调节机制的见解。 但是，这些结构代表了高度动态的膜内蛋白酶复合物的静态快照。 需要进一步的系统研究来揭示在诸如Aβ48或Aβ49的底物的连续裂解中γ-分泌酶的奥秘。 阐明不依赖γ-分泌酶的PS1功能可能揭示AD起源中PS1突变的致病机制的重要线索。 可溶性APP片段的作用以及ApoE和Aβ之间的相互作用可能是解决围绕AD的复杂情况的关键。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959440X19301058