脱羧反应环状过渡态机理（杂芳基羧酸脱羧硼化-偶联反应）

各位化学领域的小伙伴大家好，今天给大家分享的是发表在Journal of the American Chemical Society上的一篇铜催化芳基/杂芳基羧酸的脱羧硼化，以及进一步的交叉偶联反应。该工作是由MacMillan课题组发表的最新研究成果（Scheme 1）。DOI：10.1021/jacs.2c01630。

Scheme 1 反应式

交叉偶联反应，尤其是过渡金属催化的亲点卤化物和有机金属试剂的偶联来产生复杂化合物被广泛应用在研究和工业生产。在和有机金属试剂偶联的反应中，硼酸或硼酸酯因其无毒和稳定性被大量应用。除了这些优点以外，有机硼试剂在烷基化反应、共轭加成反应、Chan-Evans-Lam杂原子芳基化反应、Suzuki-Miyaura反应中均表现出很高的反应活性（Scheme 2）。特别地，Suzuki-Miyaura反应在药物化学中是仍是使用最为广泛的化学反应。正因如此，拓展硼试剂在合成方法学上的应用是相当重要的。

尽管大量制备硼酸酯的方法得到了发展，但是其转化反应主要集中在和芳基金属试剂的加成或者和芳基卤化物和联硼化合物的钯催化Suzuki-Miyaura反应（Scheme 2）。尽管工作各式各样，在将生物大分子转化为硼化合物，这些方法还是需要合成芳烃前体，这就增加了反应步骤和降低了原子经济性。而硼酸酯则是易于获得的天然前体，例如应用在Ir催化的C-H键硼化则是机器稳定和高效的。另一方面，芳基羧酸底物因结构多样性、自然界来源广泛且商业上廉价易得用于区域选择性的硼化反应备受亲睐。

Scheme 2 有机硼试剂参与的偶联

遗憾的是，到目前为止，现有的芳香羧酸的硼化反应主要受制于CO2的脱除过程。这一缓慢的热力学脱羧过程通常需要高温加热，严苛的反应试剂等。而且，尽管光催化反应被大量应用在有机合成，单电子转移的脱羧反应会因氢原子转移、芳基加成等过程的竞争受到阻碍。即使，光催化的脱羰反应偶尔被用于制备硼化的芳基羧酸衍生物，但这些方法也要剧烈的条件、特殊的配体或者预官能化的羧酸。此外，这些方法很少与有机卤化物的偶联相结合来构建复杂的化合物。综上，这些问题是脱羧硼化反应亟待解决的问题（Scheme 3）。

Scheme 3 传统方法的局限性

该工作主要介绍了在Cu催化下，利用配体金属的电荷转移过程，通过光激发产生自由基中间体的方法，脱羧硼化，合并Suzuki偶联反应的方法。基于前面的工作，他们对该反应提出了可能的机理。首先二价铜盐和羧酸原位脱质子、单电子氧化产生羧酸铜盐配合物，在紫外光照射下发生单电子转移，经CO2脱除，形成芳基自由基和活化的金属硼试剂作用得到目标产物（Scheme 4）。

Scheme 4 反应式和可能的机理

以4-氟苯甲酸，B2Pin2为底物，在Cu(MeCN)4BF4为催化剂，NFSI为氧化剂的条件下，该反应能以40%的收率得到目标产物。考虑到阴离子对联硼试剂的活化作用，以NaBF4和CsF为添加剂时，可以有效提高收率。最终以LiClO4为添加剂时，产率最高至85%（Scheme 5）。

Scheme 5 条件优化

在最优条件下，对芳基羧酸一侧的底物拓展表明，一般的芳基羧酸都能够顺利发生反应，电子效应和空间效应，都不会对该反应产生很大的影响，卤素取代的也能得到兼容。除此以外，含氧、硫、氮取代的杂环反应也可以顺利发生 （Scheme 6）。

Scheme 6 底物拓展

反应完成后的混合溶液可直接用于Suzuki反应，大大提高了该反应的应用性。

Scheme 7

以上就是今天我给大家分享的一篇有机合成领域的文章，感兴趣的小伙伴可以关注起来，和我一起每天读一读最新文献，提升自己的专业素养。