小细胞肺癌晚期免疫疗法联合化疗（免疫治疗联合化疗作为新辅助治疗）

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80%～85%[1]。

目前，手术切除是NSCLC根治性治疗的首选方案，但遗憾的是，对于能进行手术切除的患者，约有30%～55%的比例，在手术后会出现肿瘤复发的情况[3, 4]。

单纯的手术治疗势单力薄，难以消灭狡猾的肿瘤，近年来，手术联合化疗或免疫治疗进行生化打击，是NSCLC治疗的新策略，新辅助治疗就其中一种重要的方式。

那么，什么是新辅助治疗呢？

新辅助治疗是相对于术后辅助治疗而言的，是指在对肿瘤进行手术前，进行化疗、放疗或免疫治疗等，这样的治疗方式称之为新辅助治疗。

对于NSCLC来说，新辅助化疗是战斗的先行者，那么其效果到底如何呢？

根据以往相关研究数据显示，相较于单纯手术，术前新辅助化疗对于患者5年无复发生率和总生存率，仅仅提高了5～6个百分点[5]，病理完全缓解（pCR）的中位频率为4%（范围为0～16%）[6]。所以，新辅助治疗的效果，仍有待提升。

近年来，免疫治疗在包括NSCLC在内的多种肿瘤治疗上，表现出不错的效果，对NSCLC开展的新辅助免疫治疗，也应运而生。

那么，如果是免疫治疗 化疗这种新辅助组合拳，会不会有1 1>2的效果呢？

之前的一项meta分析显示：与单纯新辅助免疫治疗相比，新辅助化学免疫治疗在不增加严重不良事件和手术延迟的情况下，显著改善了病理缓解情况[7]。

前段时间，发表在《新英格兰医学杂志》的一项3期临床试验，报告了对可切除NSCLC（IB-IIIA期）进行新辅助治疗时，分别使用纳武利尤单抗 化疗药 vs 单纯化疗治疗的结果[8]，给了我们振奋人心的答案。

图片来源：参考文献[8]

纳武利尤单抗，一种程序性死亡蛋白-1（programmed death 1，PD-1）抗体，广泛应用于肿瘤的免疫治疗中。以往进行的单臂、2期临床研究，在18家医院纳入了51名IIIA期NSCLC患者，进行纳武利尤单抗 化疗的新辅助治疗，显示出了理想的抗肿瘤效果以及安全性[9]。但是该研究样本量较少，同时缺乏与单纯新辅助免疫治疗或化疗的对比。

而这次的3期临床研究纳入了多中心的IB（≥4cm）-IIIA期可切除NSCLC患者，分为2组，每组分别入组179名患者，新辅助免疫 化疗组术前进行纳武利尤单抗 铂类药物治疗，新辅助化疗组术前仅用铂类药物治疗，以3周为一个周期，共进行3个周期。在新辅助治疗完成后的6周内进行手术，术后进行不超过4周期的辅助放/化疗。研究比较了两组患者的无事件生存期（EFS）、病理完全缓解率（pCR率）、治疗的安全性以及对手术可行性的影响。

相较于单纯化疗组，免疫 化疗组有更长的中位EFS（31.6个月vs 20.8个月）。

无事件生存期（EFS），是指从患者随机分组开始，到出现包括：任何疾病进展导致的手术无法进行、术后疾病进展或复发，未经手术的患者疾病进展、或因任何原因导致的死亡这些事件的时间。

图源：参考文献[8]

相较于单纯化疗组，免疫 化疗组pCR率更高（24.0% vs 2.2%），而pCR往往与良好的生存结局密切相关。

病理完全缓解率（pCR率），指的是经过治疗后，病理检查原发肿瘤和淋巴结中活肿瘤细胞的残留为0%。

图源：参考文献[8]

对于安全性的评估，免疫 化疗组的3、4级治疗相关不良事件发生率为33.5%，单用化疗组则为36.9%。

此外，对于可切除的NSCLC来说，新辅助治疗潜在的风险是治疗期间如果肿瘤出现进展，可能导致手术延迟。在该研究中，比较可喜的是，免疫 化疗联用并没有增加手术延迟的风险，免疫 化疗组和单纯化疗组分别有83.2%和75.4%的患者顺利接受了手术。

这是纳武利尤单抗 化疗的新辅助治疗，治疗NSCLC的首个3期临床报告，目前，FDA已经批准该方案作为可切除的NSCLC(肿瘤≥4cm或淋巴结阳性)成人患者的新辅助治疗，略有不同的是，本研究将已知ALK易位或EGFR突变的患者排除，但是在FDA批准的适应症中并没有对此严格限制，此类患者是否能从中获益需要更多的证据去检验。

当然，这项研究存在一定的局限性：

• 虽然在本项研究中，pCR率与EFS有较强的相关性，但是在肺癌免疫治疗中，pCR率与生存获益特别是长期生存之间的关联，尚需进一步评估。
• 研究中提到，对于IIIA期肿瘤联合治疗的获益优于I-II期，而对于本身预后相对较好的早期肿瘤的临床获益情况，需要长期的随访去证实。
• 研究中还指出，对于PD-L1表达水平≥1%和非鳞状组织学类型的患者临床获益更大，尽管需要更大样本的病例去验证，但是建立生物标志物去筛选获益人群，是亟需要考虑的问题。
• 此外，研究中对手术后辅助治疗的选择，以及对整体生存获益的影响没有过多阐述，相信如何优化术后序贯治疗的方案，也将成为下一个挑战与研究的热点。

尽管如此，该研究仍然给NSCLC患者打了一针强心剂，开启了可切除NSCLC治疗的新阶段，也将推动更多的相关研究去优化NSCLC的新辅助治疗策略，造福于患者。

声明：本文仅为医学科普内容，不能代替临床医生的诊疗意见，具体情况请以主治医生的诊疗意见为准。

参考文献：

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[9] Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(11):1413-1422.