小细胞癌什么情况下用斯鲁利单抗（高效安全经济）

▌戴夕超教授 陶累累教授 盐城市第一人民医院肿瘤内科

编者按：ASTRUM-005研究的成功，再次刷新了广泛期小细胞肺癌一线治疗的生存获益；而且斯鲁利单抗为中国原研PD-1产品，可及性好。斯鲁利单抗联合化疗方案将以高效、安全、良好的可及性成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准。本期病例分享中，报道了一例斯鲁利单抗联合EP治疗小细胞肺癌的诊治经过，使患者获得满意的治疗结局。

肺癌是我国排名首位的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）约占20%1。SCLC是一种对放化疗敏感，但侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，其经典治疗模式是多学科联合的综合治疗。长期以来，EP方案一直是SCLC一线治疗标准方案，患者获益有限，5年生存率不足2%2。中国人口基数大，因此SCLC患者数量也较庞大，疾病负担沉重。近些年来，免疫治疗药物的出现使得小细胞肺癌的治疗有了新的契机，IMpower133、CASPIAN等临床试验证实PD-L1在SCLC一线治疗的有效性及安全性，因此FDA批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC的一线治疗，并被NCCN、CSCO指南作为一线治疗1级推荐。但美中不足的是，IMpower133临床研究中Atezolizumab 化疗联合治疗仅延长2个月的mOS，CASPIAN临床研究中Durvalumab 化疗联合治疗同样仅延长2.7个月的mOS，临床获益有限，因此迫切需要新的免疫抑制剂改变此局面。

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上口头报道的ASTRUM-005研究显示，在化疗的基础上联合PD-1抑制剂斯鲁利单抗可大幅度延长患者总生存期4.5个月（15.4个月vs10.9个月）（如图1），无进展生存期(PFS)斯鲁利单抗组对比安慰剂组显著延长（5.7个月vs4.3个月）（如图2），打破了广泛期小细胞肺癌多年来的困境。

图1 ASTRUM-005研究中位总生存期（OS）

图2 ASTRUM-005研究无进展生存期（PFS）

基于该临床试验的结果，斯鲁利单抗联合EC方案作为1A类证据进入CSCO小细胞肺癌诊疗指南。此外，ASTRUM-005研究入组人群中中国患者占比67%，脑转移患者比例为12.9%，更符合中国临床实践，接下来我们结合一例真实世界病例说明斯鲁利单抗在小细胞肺癌领域的疗效和安全性。

患者2021-03-26因阵发性咳嗽、咳白痰至当地医院就诊。

查胸部CT（2022-03-26）：1、左上肺占位，大小约57*42mm，考虑肺癌伴纵隔及左侧肺门淋巴结转移可能大，建议增强；2、左上肺少许阻塞性炎症；3、两肺气肿伴少许肺大疱；4、双侧腋窝小淋巴结；5、左侧胸腔少许积液。

后至盐城市第一人民医院呼吸科就诊。

查胸部CT（2022-03-30）：1.双基底节区少许缺血灶，老年性脑改变；2.左上肺占位（最大截面70*50mm），MT可能，纵隔内多发肿大淋巴结，胸膜侵犯；两上肺间隔旁型肺气肿；左侧胸腔少量积液；3.肝囊肿，双肾囊肿。

支气管镜检查（2022-04-02），活检病理示：（组织）内镜组织活检标本（2022-04-09）：“左上肺”粘膜慢性炎。免疫组化结果：TTF-1（-），NapsinA（-），CK7（-），P63（-），P40（-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），LCA（ ），Ki67（<1% ）。

根据患者症状体征，考虑恶性可能较大，遂在2022-04-11行CT引导下肺穿刺活检。病理（2022-04-16）：“左上肺穿刺”结合免疫组化及HE切片，本例为小细胞癌。免疫组化结果：TTF-1（灶 ），NapsinA（-），CK7（-），P63（-），P40（-），Syn（ ），CgA（-），CD56（ ），LCA（-），Ki67（80% ）。

后患者就诊于盐城市第一人民医院肿瘤内科。

既往史、家族史无特殊。个人史：吸烟40余年，20支/天；否认嗜酒史。

查体：LN（-），心肺（-），腹软，无压痛、无反跳痛，全腹未扪及包块，腹水（-），肝脾（-）。

入院检验检查：血常规、尿常规、粪常规正常，心电图、肝肾功未见异常。血清肿瘤标志物（2020-04-17）：CEA 8.26 ng/mL，CA12-5 37.84 U/mL，NSE 87.14 ng/mL。

诊断：小细胞肺癌；左上肺阻塞性肺炎；肝囊肿；肾囊肿。

2022-04-20行依托泊苷 顺铂化疗治疗1周期（家属未同意使用PD-L1，考虑价格昂贵，生存获益少）。2022-05-14行依托泊苷 顺铂化疗第2周期，再度沟通病情及治疗情况，根据斯鲁利单抗ASTRUM-005研究数据及相对亲民的价格，家属决定使用免疫治疗，第2周期起联合斯鲁利单抗；2022-06-07评估病情示PR，胸腹部CT：1、肺CA复查：左肺上叶肿块，较前缩小（最大截面48*20mm）；纵隔内多发肿大淋巴结；两上肺间隔旁型肺气肿；左肺舌段少许不张；2、肝囊肿，双肾囊肿；前列腺增生伴钙化。2022-06-09、07-03行依托泊苷 顺铂化疗，同时联合斯鲁利单抗免疫治疗2周期。2022-07-29评估病情示PR，胸腹部CT：1、肺CA复查：左肺上叶肿块，较前（2022-06-07）缩小；两上肺间隔旁型肺气肿；左肺舌段少许不张；2、肝囊肿，双肾囊肿；前列腺增生伴钙化。2022-07-30行依托泊苷 顺铂化疗，同时联合斯鲁利单抗免疫治疗1周期，患者目前仍在治疗疗程中。

图3.患者治疗前后胸部病灶对比

表1. 患者治疗期间血清肿瘤标志物变化

图4.患者治疗时间轴

结合免疫抑制剂在小细胞肺癌领域研究进展，该患者在1周期化疗结束后，选用斯鲁利单抗联合EP方案，2周期后疗效评估PR（肿瘤缩小54%），验证了ASTRUM-005研究中PFS生存曲线在1-2个月出现曲线分离，HR值为0.48，为患者带来更早PFS获益，进而延长患者的生存，改善生活质量。整个治疗过程中，安全性可耐受，未出现明显不良反应。该真实世界病例验证了斯鲁利单抗在SCLC患者治疗中的疗效和安全性，也进一步证实免疫联合化疗在SCLC的标准治疗地位。仍需要更多的临床试验证据来证明一线治疗后维持治疗的获益和耐受性，以及进一步探讨复发进展患者的后线治疗选择。我们期待更多新型免疫治疗药物的上市，也期待包含免疫治疗的多药物联合应用的临床研究结果，为免疫药物多种联合方案在临床中应用提供更多证据，造福更多患者！

参考文献：

1. http://www.ioncol.com/article/NewsInfo.aspx?id=3074

2.EVANS W K,SHEPHERD F A,FELD R,et al.VP-16 and cisplatin as first-line therapy for small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol,1985,3(11):1471-1477.

专家简介

陶累累 教授

博士，副主任医师

江苏省双创博士，盐城市医学青年人才，盐城市青年岗位能手，盐城市卫健委青年岗位能手

江苏省免疫学会转化医学分会肿瘤多学科协作组 委员

盐城市医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 秘书

盐城市抗癌协会 肿瘤内科分会 委员

盐城市抗癌协会 肿瘤免疫治疗分会 委员

获盐城市卫健委新技术引进奖二等奖二项

主持国家自然科基金一项，江苏省博士后基金一项，参与国自然基金5项。近年来发表SCI论文 13篇，中文核心5篇。

戴夕超 教授

盐城市第一人民医院肿瘤科 医学博士 主任医师

硕士生导师 南通大学兼职副教授

意大利那不勒斯国家肿瘤中心访问学者

IASLC（国际肺癌联盟）会员

江苏省医师协会精准医疗专委会姑息学组委员

江苏省免疫学会肿瘤多学科诊疗委员会委员

江苏省医疗质控中心肺癌质控专家委员会委员

盐城市化疗和生物治疗委员会委员

盐城市抗癌协会淋巴瘤专委会常务委员

盐城市抗癌协会免疫治疗委员会常务委员

盐城市抗癌协会肿瘤内科委员会委员

获得扬州市自然科学优秀学术论文三等奖

主持江苏省卫健委课题一项，盐城市课题一项

参与国家自然科学基金课题一项

获得盐城市新技术引进二等奖，扬州市新技术引二等奖

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