fda帕博利珠单抗用于治疗什么（帕博利珠单抗用于MSI-H）

帕博利珠单抗获批用于不分瘤种的MSI-H/dMMR患者，是基于其较好的疗效，客观缓解率（ORR）达39.6%，以及在5个临床研究中为149例MSI-H/dMMR患者带来的持续获益，其中包括KEYNOTE-164研究的队列A结果和KEYNOTE-158的部分结果。近日，帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR结直肠癌和非结直肠癌的这两项研究发表于JCO杂志。

KEYNOTE-164

结直肠癌(CRC)是第三常见的癌症相关死亡原因，全世界估计有88.1万人死于结直肠癌。约5%的IV期CRC为微卫星高度不稳定性(MSI-H)。一般认为，微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性CRC对传统常规化疗的应答较差，且与微卫星稳定（MSS）患者相比，其预后更差。

帕博利珠单抗获批用于不分瘤种的MSI-H/dMMR患者，是基于其较好的疗效，客观缓解率（ORR）达39.6%，以及在5个临床研究中为149例MSI-H/dMMR患者带来的持续获益，其中包括KEYNOTE-164研究的队列A结果和KEYNOTE-158的部分结果。

KEYNOTE-164旨在评估帕博利珠单抗用于经治转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效和安全性。近日，KEYNOTE-164更新了队列A和队列B的长时间随访结果。

01 方法

这项II期开放标签研究涉及了全球128个中心。符合条件的患者为年龄≥18岁的转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，患者经两线及以上标准治疗包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康±VEGF抑制剂(队列A)或1线及以上治疗(队列B)。患者每3周接受帕博利珠单抗200 mg，持续2年，直到进展或产生不可接受的毒性。主要终点是独立评审委员会评估的客观缓解率。次要终点缓解持续时间、无进展生存期(PFS)、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

02 结果

2015年9月14日到2017年9月12日期间，A队列（经二线及以上治疗）和B队列（经一线及以上治疗）分别入组了来自7个国家128个地区的61例和63例转移性MSI-H/dMMR患者。A队列和B队列的中位随访时间分别为31.3个月和24.2个月，A队列的所有患者和B队列94%的患者为M1期，两队列分别有44%和30%的患者接受过3线及以上的治疗，数据截止时，A队列均完成治疗，B队列有16%的患者仍在接受治疗。大部分患者因疾病进展（PD）而停止治疗，两队列分别有40例（66%）和42例（67%）。

A队列中，33%（20/61）的患者产生客观缓解，其中2例完全缓解，11例患者为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为51%，中位缓解持续时间未达到，预计有95%的患者DOR将超过12个月。

B队列中，33%（21/63）患者达到客观缓解，其中5例患者为完全缓解，15例患者为SD，DCR为57%，中位DOR未达到，两队列分别有56%和62%的患者的靶病灶对比基线时有缩小（图1）。

图1 相比基线时靶病灶变化最佳百分比

A队列的中位PFS为2.3个月，预计A队列患者的12个月和24个月PFS率分别为34%和31%，B队列的中位PFS为4.1个月，预计A队列患者的12个月和24个月PFS率分别为41%和37%（图2）

图2 A/B队列预计PFS率

A队列患者的中位OS为31.4个月，预计12个月和24个月的中位OS分别为72%和55%，B队列患者的中位OS未达到，预计12个月和24个月的中位OS分别为76%和63%（图3）。

图3 A/B队列预计OS率

A队列中，经过一种、两种和三种以上治疗患者的缓解率分别为33%（2/6）、39%（11/28）和26%（7/27）。B队列中，经一种、两种和三种以上治疗患者的缓解率分别为29%（7/24）、45%（9/20）和26%（5/19）。

03 结论

KEYOTE-164结果进一步确认了帕博利珠单抗在经治MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的持久临床获益。

KEYNOTE-158

dMMR占所有肿瘤患者的2%-4%，会出现在遗传性综合征例如林奇综合征或散发性病例中，不同癌种的突变频率不同，从子宫内膜癌的17%-33%、胃癌的9%-22%、结直肠癌的6%-13%，在其他肿瘤中出现频率较低，例如：膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌、肉瘤。dMMR肿瘤具有独特的遗传特征，其突变量是DNA错配修复正常（pMMR）肿瘤的10- 100倍。dMMR肿瘤容易受微卫星重复DNA序列突变的影响，而导致微卫星高度不稳定。

2017年5月，帕博利珠单抗获FDA加速批准用于经标准治疗进展后的不可切除MSI-H/dMMR成人和儿童患者和经氟尿嘧啶 奥沙利铂 伊立替康治疗进展后的MSI-H/dMMR结直肠癌患者。本次KEYNOTE-158研究结果更新旨在评估帕博利珠单抗用于经治晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者的疗效和安全性。

01 方法

研究纳入之前治疗失败、经组织学确认的MSI-H/dMMR晚期非结直肠癌患者。入组患者两年内每3周接受200mg帕博利珠单抗治疗，直至疾病进展或产生不可接受的毒性或退出。接受治疗的第一年每9周进行一次放射学评估，之后每12周进行一次评估。主要终点是客观缓解率，由独立的中央放射学检查评估。

02 结果

2016年2月1日至2018年5月8日期间，研究纳入18个国家55个地区的233例MSI-H/dMMR非结直肠癌患者。共有27个瘤种，主要是子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、小肠癌和卵巢癌。

中位随访13.4个月时，在233例患者中，23例（9.9%）患者达到完全缓解，57例患者部分缓解，ORR为34.3%（表1），在达到客观缓解的患者中，中位至缓解时间为2.1个月，中位缓解持续时间未达到（图1A）。

表1 最佳总缓解率

图1 缓解持续时间

86.9%患者预计缓解持续12个月以上，77.6%的患者预计缓解24个月以上，与基线时相比，57.1%的患者（133/233）靶病灶缩小，44.2%的患者（103/233）肿瘤大小减少了30%及以上（图1B）。大部分瘤种都产生肿瘤缩小，其中最常见的是子宫内膜癌。在47例与基线数据有变化的子宫内膜癌中，37例患者的肿瘤缩小，其中33例患者缩小了30%及以上。在最大入组数的7个瘤种中，完全缓解最常发生在子宫内膜癌和胃癌（表2）。

表2 抗肿瘤活性

68.7%（160/233）患者疾病进展，中位PFS为4.1个月，预计12个月和24个月PFS率分别为33.9%和29.3%（图2A），中位OS为23.5个月，预计12个月和24个月的OS率分别为60.7%和48.9%（图2B）。

图2 PFS和OS分析

03 结论

本研究证明了帕博利珠单抗在对之前治疗不耐受、转移性或不可切除的MSI-H/dMMR非结肠直肠癌患者中持久的临床益处。

参考文献：

1. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2019 Nov 14:JCO1902107. doi: 10.1200/JCO.19.02107. [Epub ahead of print]

2. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High MicrosatelliteInstability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019 Nov 4:JCO1902105. doi: 10.1200/JCO.19.02105. [Epub ahead of print]