trna分子与蛋白质合成有关的位点（Nat.Catal.EBINOL衍生物的不对称合成）

南方科技大学谭斌课题组和美国加州大 学洛杉矶分校 Houk课题组 合作 报道了手性Brønsted酸催化芳基乙炔的直接氢化芳构化反应，能以良好的收率、优秀的对映选择性和 E / Z 选择性得到一系列轴手性EBINOL衍生物。通过密度 泛 函理论（DFT）计算，作者阐明了反应机理和该炔烃的对映选择性和E/Z-选择性的决定步骤和影响因素。该成果发表在 Nat. Catal. 上（DOI: 10.1038/s41929-019-0278-7 ）。

（图片来源：Nat. Catal.）

轴手性化合物1,1'-联萘酚（BINOLs）和1,1'-螺二茚满（SPINOLs）广泛用于多功能催化剂和配体的合成中且在不对称催化领域取得了不错的进展。但该类催化剂只能催化特定的底物，催化剂的种类也比较局限，因此合成新的有用的轴手性骨架仍然是化学家们关注的重点。基于谭斌课题组和Houk课题组之前对于轴手性烯烃的研究，南方科技大学谭斌课题组和UCLA Houk课题组打算合成多功能的二取代1,1'-（乙烯-1,1-二基）联萘酚（EBINOL）骨架（Fig. 1a）。

炔烃的官能团化是构建烯烃最直接、有效的方法之一，但不活泼炔烃一般需要过渡金属催化。2012年，Freccero课题组报道了光催化下2-炔基萘酚的激发态发生质子转移过程会生成联烯酮（VQMs），这是关于联烯酮中间体的首例报道。在接下来的几年里，其他课题组报道了手性有机碱催化原位形成的VQMs的不对称分子内杂-Diels-Alder型反应。这些结果表明与炔烃相邻的邻羟基苯基能促使炔烃在温和条件下发生官能团化，而不需要过渡金属催化。2018年，重庆大学闫海龙课题组报道了有机催化原位生成的VQMs中间体构建轴手性化合物。这使作者更加确定原位生成的VQMs中间体是用于合成轴手性化合物EBINOL的最优选择。基于上述背景研究以及对手性磷酸催化剂的了解，作者报道了手性Brønsted酸催化芳基乙炔生成亲电性的VQM，然后VQM与亲核的萘酚发生直接氢化芳构化反应，能以良好的收率和优秀的对映选择性、E/Z选择性得到轴手性EBINOL衍生物（Fig. 1b）。同时，通过密度泛函理论（DFT）计算，作者阐明了反应机理和该炔烃的对映选择性和E/Z-选择性的决定步骤和影响因素。

以2-萘酚1a和芳基乙炔衍生物2a作为模板底物，作者对该反应条件进行了反复筛选，发现：5 mol%手性磷酸C14为催化剂，PhCF₃为溶剂，在0 °C下反应36小时，能以96%的收率和98%的对映选择性得到目标产物(Table 1)。

（图片来源：Nat. Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了2-萘酚1和芳基乙炔衍生物2的底物范围(Table 2)。各种取代的2-萘酚和3,5-二甲氧基苯酚以及各种芳环上取代的芳基乙炔衍生物均能较好的适应反应条件，能以良好至优秀的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。这说明芳环上取代基的位置以及电性对该反应的对映选择性几乎无影响，但对该反应的收率有一定的影响。若将芳基乙炔衍生物的N-苯胺部分的4-Cl取代基换成4-CN或4-CO₂Me，该反应的收率及其对映选择性变化不大。1,6-或1,7-二炔基取代的2-萘胺也具有良好的耐受性，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物，这说明邻氨基对炔的活化起着至关重要的作用。2-炔基苯胺或将炔烃上的t-Bu换成位阻较小的Et和i-Pr，该反应的收率及其对映选择性变化不大。若将炔烃上的t-Bu换成Ph，在手性磷酸C18的催化作用下，该反应也能较好的进行，能以良好至优秀的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。值得注意的是，上述产物的E/Z选择性均大于19:1。

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紧接着，作者考察了N-苄基芳基乙炔衍生物4和2-萘酚1的底物范围(Table 3)。在上述最优反应条件下，4a与1a反应缓慢只能得到较少的产物。于是，作者筛选出新的最优条件：5 mol％手性磷酸 C17为催化剂，CCl₄为溶剂，在10 ℃反应72小时，反应能以79％的收率、92％的对映选择性和E/Z选择性大于19:1得到产物5a。在最优反应条件下，各种取代的2-萘酚、3,5-二甲氧基苯酚以及各种芳环上取代的N-苄基芳基乙炔衍生物均能较好的适应反应条件，能以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性和Z/E选择性得到相应产物。同时，作者通过单晶确定了5k的绝对构型，其它产物的绝对构型与5k的绝对构型保持一致。

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为了构建轴手性EBINOL衍生物7，作者考察了2-萘酚1与邻羟基萘基炔6的反应情况。6a和2-萘酚1a在5 mol％手性磷酸 C3为催化剂，二氯甲烷为溶剂，10 ℃下反应48小时的结果是最好的。在该最优反应条件下，各种2-萘酚和3,5-二甲氧基苯酚以及各种芳环上取代的邻羟基萘基炔均能较好的适应反应条件，能以中等至优异的收率、优异的对映选择性以及优秀的Z/E选择性得到相应产物。同时，作者通过X-射线单晶衍射确定了7g的绝对构型，其它产物的绝对构型与7g的绝对构型保持一致。

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为了证明该反应的应用潜力，作者进行了克级规模反应和衍生反应。作者将小量反应扩大37.5倍，其收率和对映选择性均没有变化，这说明该反应具有进行扩大化反应的潜力(Fig. 2a)。通过简单的衍生反应，可将7a转化为带3,5-二（三氟甲基）苯基的手性磷酸（ECPA）(Fig. 2b)。同时，非C2对称的EBINOL可转化为两种非对映异构体亚磷酰胺催化剂Phos-9a和Phos-9b。其中，Phos-9a的绝对构型通过单晶确定。

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为了证明EBINOL衍生的手性磷酸催化剂的催化潜力，作者用EBINOL衍生的手性磷酸催化剂催化吲哚与亚胺10a或烯酰胺11a的不对称Mannich反应，发现该反应能以良好的收率和适中的对映选择性得到相应产物(Fig. 3)。若用具有相同的3,5-二（三氟甲基）苯基取代基的BINOL或SPINOL衍生的手性磷酸催化剂催化相同的反应，效果不好。这说明EBINOL衍生的手性磷酸催化剂具有强大的催化能力。另外，亚磷酰胺催化剂Phos-a能有效的促进Rh-催化的烯酰胺加氢反应，但对于Cu-催化的共轭加成反应催化效果较差。与之相反，非对映异构体Phos-b能有效的催化Cu-催化的共轭加成反应，能以优异的产率和对映选择性得到相应产物，但对于Rh-催化的烯酰胺加氢反应的催化效果较差。这说明不同的非对映异构体可以满足不对称催化的不同需求。若用相应的BINOL-和SPINOL衍生的亚磷酰胺（Phos-bs, br, ss,sr）催化剂则无法得到满意的结果。这说明EBINOL可能是1,1'-联萘和1,1'-螺二茚骨架在不对称催化中的良好补充。

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通过密度泛函理论（DFT）计算，作者推测可能的机理(Fig. 4)：手性磷酸C3和炔烃6a通过氢键形成相对稳定的络合物A。活化的炔烃发生1,5-H转移，经历TS-1-(R)过渡态形成更稳定的(R)-VQM中间体, (R)-VQM中间体仍与手性磷酸通过氢键连接即络合物B。紧接着，受到空间位阻的影响，与手性磷酸通过氢键连接的2-萘酚1a 会从丙二烯叔丁基的相反侧进攻(R)-VQM，经历TS-2过渡态，生成相应的E-异构体D。D发生芳构化反应生成产物7a，同时催化剂再生。同时，通过DFT计算，作者阐明了影响该反应总体速率和对映选择性的决定步骤是手性磷酸催化的1,5-H转移过程，而手性磷酸催化剂通过促进1,5-H转移过程和C-C键形成来控制该反应的立体选择性。其中，炔烃2和4的氢化芳构化可能经历上述相同的过程。

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总结：南方科技大学谭斌课题组和美国UCLA Houk课题组合作报道了手性Brønsted酸催化芳基乙炔的直接氢化芳构化反应，能以良好的收率、优秀的对映选择性和E/Z选择性得到一系列轴手性EBINOL衍生物。通过密度泛函理论（DFT）计算，作者阐明了反应机理和该炔烃的对映选择性和E/Z-选择性的决定步骤和影响因素。

撰稿人：暖冬