急性心肌梗死临床症状的参考文献（早期应用自拟益气活血方防治急性心肌梗死后抑郁状态的临床效果研究）

本文引用：王梦玺, 刘倩, 沈乐, 陈晓虎. 早期应用自拟益气活血方防治急性心肌梗死后抑郁状态的临床效果研究. 中国全科医学[J], 2022, 25(11): 1357-1362 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.602

WANGMengxi, LIUQian, SHENLe, CHENXiaohu. Clinical Effect of Early Application of Self-prescribed Yiqihuoxue Decoction on Prevention and Treatment of Depressive Symptoms after Acute Myocardial Infarction. Chinese General Practice[J], 2022, 25(11): 1357-1362 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.602

急性心肌梗死是指同时具有心肌损伤和缺血症状的一类疾病，也是最严重的一种冠心病类型[1]。近年来急性心肌梗死的防治工作已经取得了令人瞩目的成绩，新的药物和手术方法不断出现，给治疗带来了更多可能和希望。但仍有相当一部分患者由于各种原因在急性心肌梗死后出现了抑郁等不良情绪[2]，临床中将此类患者归为双心疾病范畴[3]。有研究证实，急性心肌梗死后并发抑郁的患者心血管不良事件发生率较非抑郁患者明显升高[4]。目前针对此类患者的治疗主要是在急性心肌梗死治疗的基础上加用精神类药物，但精神类药物适应证严格，只能在抑郁发生后使用，无法早期应用于大部分急性心肌梗死患者，难以达到预防或减少急性心肌梗死后抑郁发生的目的。因此，积极探索更为安全有效的早期治疗措施，对降低急性心肌梗死后抑郁的发生风险具有重要的临床意义。

中医学认为心"主血脉"和"主神志"，治疗心系疾病时强调形神合一，既要注重有形之心脉，又要兼顾无形之心神，即所谓双心同治，故治疗双心疾病时应当充分发挥中医药优势[5]。研究发现，急性心肌梗死患者核因子κB（NF-κB）活性升高[6]会促进白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）表达[7，8]、增强下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性、激活色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）、抑制5-羟色胺（5-HT）和褪黑素的合成，从而导致抑郁的发生[9]。本课题组前期研究发现，自拟益气活血方（曾用名抗栓1号）能够调控沉默信息调节因子1（Sirt1）/Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路、降低IL-6水平、减轻血管内皮细胞炎性反应[10]。故推测该方可能通过抑制急性心肌梗死患者NF-κB活化、下调IL-6和IL-8表达，防止抑郁的发生。因此本研究采取前瞻性随机对照试验方法，以自拟益气活血方对急性心肌梗死患者进行早期治疗，评价该方防治急性心肌梗死患者抑郁的效果，并初步探讨其可能机制，为中医药防治双心疾病探索新的思路。

选取2020年5月至2021年3月在江苏省中医院住院治疗的急性心肌梗死患者为研究对象，经筛选后最终纳入44例患者，均签署知情同意书。本研究经江苏省中医院伦理委员会批准（伦理批号：2018NL-105-02）。

（1）符合急性心肌梗死和气虚血瘀证的诊断标准，其中急性心肌梗死诊断标准参考"心肌梗死全球统一定义（2018）"[1]，气虚血瘀证诊断标准参考《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》[11]中气虚血瘀证的证候特点；（2）年龄≥18周岁；（3）临床资料和一般资料完整。

（1）既往有抑郁症，或正在服用精神类药物；（2）合并恶性肿瘤、消化道出血、肝肾衰竭等其他系统严重疾病；（3）不能配合完成抑郁量表评分；（4）妊娠期妇女；（5）过敏体质者。

（1）研究过程中发生了严重的不良反应；（2）患者依从性较差，未能坚持服药；（3）患者不能配合完成所有结局指标的评价；（4）患者因个人原因主动要求退出研究。

（1）记录脱落的原因和相关病例资料；（2）对出现的不良反应给予对症处理；（3）脱落病例不再额外补充。

采用随机数字表法将纳入患者分为对照组和试验组，各22例。对照组给予标准西医治疗，必要时行血运重建治疗，标准西医治疗包括使用抗血小板聚集药（阿司匹林、P2Y12受体抑制剂）、调脂药（他汀类、依折麦布）、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）、抗凝药（低分子肝素）、硝酸酯类药等。试验组在对照组基础上加用自拟益气活血方（黄芪30 g，黄精15 g，苏木10 g，红花10 g，水蛭3 g），水煎服，1剂/d。自拟益气活血方所用中药均来自江苏省中医院中药房。两组治疗时间均为3周。

包括患者姓名、性别、年龄、急性心肌梗死类型（ST段抬高型/非ST段抬高型）、是否行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、用药情况。

依据《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》[12]中推荐的汉密尔顿抑郁量表-17（HAMD-17）对患者进行评分，若总分≥8分，则认为存在抑郁状态。

（1）血清IL-6水平；（2）血清IL-8水平；（3）心绞痛积分，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]，从心绞痛发作次数（无心绞痛发作为0分；发作1~5次为2分；发作6~10次为4分；发作10次以上为6分）、每次发作持续时间（无心绞痛发作为0分；每次发作持续时间≤5 min为2分；5 min<每次发作持续时间≤10 min为4分；每次发作持续时间>10 min为6分）、疼痛程度（无心绞痛发作为0分；疼痛无需特殊处理为2分；需含服硝酸甘油且疼痛缓解为4分；含服硝酸甘油疼痛无缓解为6分）和硝酸甘油使用量（未使用硝酸甘油为0分；共计使用硝酸甘油1~5片为2分；共计使用硝酸甘油6~10片为4分；共计使用硝酸甘油10片以上为6分）4个方面对患者治疗期间的心绞痛发作严重程度进行评分，4项总分即为心绞痛积分。（4）中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]，将患者中医证候（包括胸痛、胸闷、气促、心悸、乏力、畏寒、腰膝酸软、自汗、不寐、舌象、脉象）分为无、轻度、中度、重度4个等级，分别记为0分、2分、4分、6分，所有中医证候总分即为中医证候积分。（5）中医证候改善率。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]，改善的标准为中医证候明显改善，中医证候积分减少≥30%；无效标准为中医证候均无明显好转，甚至出现加重，中医证候积分减少<30%。

（1）肝肾功能；（2）治疗期间出现不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、出血等；（3）治疗期间发生心血管不良事件。

对照组和试验组患者均在入院第2天采用化学发光法检测IL-6和IL-8，同时评价HAMD-17评分和中医证候积分。治疗1周后（±2）d再次检测血清IL-6和IL-8，治疗3周后评价HAMD-17评分、心绞痛积分和中医证候积分。

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组内比较采用配对非参数Wilcoxon符号秩和检验，两组间比较采用独立非参数Wilcoxon符号秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

两组年龄、性别、急性心肌梗死类型、行PCI情况以及用药情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

对照组治疗前、后HAMD-17评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；试验组治疗后HAMD-17评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前、后试验组HAMD-17评分与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

Table 2 Comparison of HAMD-17 scores between two groups before and after treatment

治疗前试验组抑郁状态发生率（31.80%，7/22）与对照组（27.30%，6/22）比较，差异无统计学意义（χ2=0.101，P=0.750）；治疗后试验组抑郁状态发生率（13.60%，3/22）与对照组（27.30%，6/22）比较，差异无统计学意义（χ2=1.257，P=0.262）。

治疗前对照组IL-6水平与试验组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组、试验组治疗后IL-6水平较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后试验组IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗后IL-8水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组治疗前、后IL-8水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前、后两组IL-8水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

Table 3 Comparison of IL-6 and IL-8 between two groups before and after treatment

治疗后对照组心绞痛积分6.00（0.00，14.50）分与试验组0.00（0.00，6.00）分比较，差异有统计学意义（Z=-1.991，P=0.046）。

对照组、试验组治疗后中医证候积分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后试验组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

Table 4 Comparison of TCM syndrome score between two groups before and after treatment

治疗后试验组中医证候改善率（77.27%，17/22）与对照组（40.91%，9/22）比较，差异有统计学意义（χ2=6.017，P=0.014）。

治疗期间两组均未发生任何药物相关的不良反应、肝肾功能异常、心血管不良事件。

随着社会经济的不断发展，抑郁等心理疾病发病率逐年升高[14]，心理健康问题已经引起全社会的广泛关注，心血管疾病和心理疾病的关系也逐渐得到学者们重视。研究发现，急性心肌梗死后抑郁的发生率明显升高[15]，且抑郁会增加急性心肌梗死患者各种不良事件的发生风险[4]。因此，采取有效的治疗措施以降低急性心肌梗死后抑郁发生率就显得尤为重要。既往研究证实，自拟益气活血方（曾用名抗栓1号）能够缓解急性心肌梗死患者氧化应激反应和心绞痛症状[16]、提高花生四烯酸抑制率、减轻血小板高反应性[17]、抑制急性心肌梗死后心室重构[18]，可常规应用于大部分早期急性心肌梗死患者。

目前还没有直接反映抑郁程度的实验室指标，故在临床研究时常会选择一些替代指标。炎性反应与抑郁具有明确的相关性，外周炎性因子可能通过内皮细胞转运体或血-脑脊液屏障（BBB）缺损区进入大脑[19]；或者通过迷走神经介导作用，激活下丘脑区并释放炎性因子，诱导神经元再生减少和神经退行性变等，从而增加抑郁的发生风险[20，21]。IL-6和IL-8是最常见的炎性因子之一，研究发现IL-6和IL-8水平与抑郁程度和治疗效果具有一定的相关性：一项汇总了8个研究的Meta分析结果显示，抑郁患者的IL-6水平明显高于健康人群[22]；YOSHIMURA等[23]研究表明，5-HT再摄取抑制剂改善抑郁症状的效果与IL-6下降程度具有相关性；LIM等[24]研究发现抑郁患者IL-8水平明显升高；KRUSE等[25]研究结果显示，IL-8水平变化与抑郁治疗效果具有相关性；本课题组前期研究结果同样提示自拟益气活血方（曾用名抗栓1号）可能通过抑制炎性反应来改善急性心肌梗死患者抑郁程度[10]。因此，本研究选择IL-6和IL-8作为治疗效果的间接评价指标。结果显示，与西医标准治疗相比，早期联合使用自拟益气活血方能够进一步降低急性心肌梗死患者IL-6水平，但对IL-8水平无明显影响。提示该方可能通过下调IL-6水平缓解患者的抑郁状态。

在缺乏客观评价指标的情况下，抑郁评估量表成为抑郁诊断和治疗效果评估的重要标准。HAMD-17是最常用的抑郁评估量表之一，具有客观、全面、准确的优势，能够较为真实地反映患者抑郁程度，被《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》和《在心血管科就诊患者心理处方中国专家共识》等推荐用于患者抑郁状态的评估和治疗效果的评价[11，26]。因此，本研究选择HAMD-17评分作为抑郁状态和程度的判定依据，但结果显示HAMD-17评分和抑郁状态发生率均未达到统计学意义，造成这一结果的主要原因可能与观察时间较短有关。既往研究结果显示，患者住院期间IL-6水平可以预测远期的抑郁程度[27]。因此本课题组推测，若延长观察时间，则可能观察到两组HAMD-17评分和抑郁状态发生率的差异。除抑郁相关指标外，本研究还采用了心绞痛积分和中医证候积分来评估自拟益气活血方对急性心肌梗死患者临床症状的改善效果，结果发现，该方能够显著降低心绞痛积分和中医证候积分。这一结论与既往研究相符[16，17，18]。

既往中医药治疗抑郁大多从疏肝理气等角度入手，虽然取得了一定的疗效，但可能并不是急性心肌梗死后并发抑郁的最佳治疗选择。中医理论认为诊治双心疾病时应重视形神合一，既注重有形之心脉，又兼顾无形之心神，临床经验多认为气虚血瘀为心肌梗死和抑郁的共同病机，治疗时以益气活血为主要治法，则元气得补，瘀血得行，心脉得通，心神得养，心脉与心神同治。故本研究以气虚血瘀为切入点，采用自拟益气活血方早期治疗急性心肌梗死患者，结果发现该方可能通过减轻急性心肌梗死后的炎性反应来达到改善抑郁情绪、降低抑郁发生率的潜在效果，同时能够缓解心绞痛症状和中医证候，体现了中医形神兼顾、双心同治以及治未病的思想，具有一定的创新性和临床意义。

本研究的局限性：（1）本研究样本量偏小，仅纳入了44例急性心肌梗死患者。（2）由于观察时间较短，自拟益气活血方的安全性仍需未来研究进一步验证；且HAMD-17评分和抑郁状态发生率均未得出有统计学差异的结果，也无法验证自拟益气活血方对患者远期预后的影响。（3）由于研究条件所限，本研究未能检测其他与急性心肌梗死患者抑郁状态发生密切相关的炎性因子，如白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C-反应蛋白（CRP）等。（4）IL-8也是常见的炎性因子之一，本研究结果显示益气活血方对IL-8水平无明显改善，有待今后的基础研究进一步揭示其原因。（5）本研究采用的自拟益气活血方为中药煎剂，难以选取合适的安慰剂对照，因此不能肯定自拟益气活血方对抑郁情绪的改善作用是否为安慰剂效应所致。（6）由于本研究没有精神科医师的介入，未能明确诊断患者是否患有抑郁症，不能明确自拟益气活血方对急性心肌梗死患者抑郁症发生率的影响；且本研究未能将患者的抑郁程度进行分级，无法分析自拟益气活血方对不同程度的抑郁患者的影响有无差异。

综上所述，自拟益气活血方可能具有改善急性心肌梗死患者抑郁情绪、降低抑郁状态发生率以及缓解临床症状等作用，与西药相比，具有独特的优势和广阔的临床应用前景。未来针对自拟益气活血方进行更深入的临床和基础研究，进一步揭示其治疗急性心肌梗死和抑郁的有效性以及相关机制，有利于将急性心肌梗死后抑郁的治疗阵线前移，在急性心肌梗死早期给予中医药治疗，降低远期抑郁的发生率，充分发挥中医治未病优势，让中医药更好地服务于人类健康。希望在今后的临床研究中能够扩大样本量，延长观察时间，尽可能采取安慰剂对照试验，为自拟益气活血方防治急性心肌梗死后抑郁的疗效和安全性提供更充分的循证证据。同时应该加强与精神科医师的跨学科合作，明确患者抑郁症的诊断和抑郁严重程度的评估，以便进行自拟益气活血方治疗抑郁症以及对不同程度抑郁患者影响的临床研究。此外，希望在后期能够深入开展自拟益气活血方的基础研究，从分子细胞层面揭示其治疗心肌梗死和抑郁的机制。

本文无利益冲突。

本文表格略

参考文献略

早期应用自拟益气活血方防治急性心肌梗死后抑郁状态的临床效果研究