怎么治疗手指脚趾疼痛（折磨人的手指脚趾痛）

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10岁男孩刘某，手指脚趾间断性疼痛7年，恼人的疼痛和反反复复，到底是个什么病？

3~12岁生长期的孩子，经常会出现“生长痛”的现象，这种疼痛通常在生长期出现1~2年便会消失，并且可以通过一些物理方法缓解。

今天病例的主人公也是一位处在生长发育黄金阶段的男孩，7年前男孩就出现了手指脚趾疼痛，然而一直没有缓解，直至两年前，疼痛加剧。难道不是“生长痛”？

来看这个病例

患者，男，10岁，学生。

主诉：双脚脚趾间断性疼痛7年，加重伴双手手指疼痛2年。

现病史：

患儿7年前（3岁起）出现发作性双脚脚趾刀割样胀痛，可耐受，持续数分钟后自行缓解，多于晨起、剧烈活动、接触冷水或天气转凉时出现，发病时伴焦躁、乏力，无发热、大汗或少汗，无头痛、头晕、耳鸣、呼吸困难、心慌、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、抽搐、意识障碍等，持续数分钟至数十分钟可自行缓解，数天发作一次，间歇期无异常。

当地医院诊断为“生长痛”，给予钙剂及止痛药，但效果欠佳。患者反复多次就诊，但都以对症治疗为主。2年前患者双脚趾疼痛加重，发作时患者难以忍受，并伴有双手手指刀割样胀痛。患儿智力运动发育正常，家族中无类似疾病史。

体格检查：少年男性，体格发育良好，全身未见皮疹及出血点，神经系统查体未见异常。触觉、痛觉、温度觉及深感觉未见异常。四肢肌力及肌张力正常，双侧肱二头肌腱、肱三头肌腱、双膝腱反射可引出，病理征及脑膜刺激征阴性。

辅助检查：

• 血液及尿液常规化验、肝肾功能、电解质正常。

• 类风湿因子、C-反应蛋白、抗链球菌溶血素O抗体（ASO）、补体C3、补体C4均正常。

• 抗中性粒细胞质抗体（MPO）、抗中性粒细胞质抗体（PR3）、抗核抗体谱、红细胞沉降率（ESR）正常。血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析及尿有机酸分析未见异常。

• 经颅多普勒超声：基底动脉血流速度轻度增快，频谱形态未见明显异常。

• 心电图、超声心动图、下肢血管超声、肌电图、视频脑电图均未见异常。

• 溶酶体酶学分析：外周血白细胞-半乳糖苷酶A活性显著降低0.9nmol/(mg·蛋白·h)，正常对照24.5~86.1nmol/(mg·蛋白·h)。

• 基因分析：GLA IVS6 2 T>C剪切突变。

▎最后诊断：法布雷病（Fabry病）

白骆驼：

法布雷病又称Fabry病或Anderson-Fabry病，为罕见的X连锁遗传病，是仅次于戈谢病的第二常见溶酶体病，由于溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶A（α-GalA）缺陷导致的先天性糖鞘脂代谢途径缺陷病。

Fabry病是由定位于X染色体长臂（Xq22.1区）的α-半乳糖苷酶A（GLA）基因的致病性变异引起，是一种X连锁遗传疾病。代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）和相关鞘糖脂在体液、内皮、上皮细胞、血管平滑肌细胞、神经节细胞及心脏、肾脏、眼等组织细胞的溶酶体中广泛蓄积，导致皮肤、神经、眼、肾脏、心脏、脑等多系统受损。

疼痛——Fabry病的神经受累表现

根据发病年龄不同，Fabry病的临床表现有所差异。

1 儿童或青春期

• 剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可由应激、极热或极冷以及强体力活动诱发。

• 毛细血管扩张和血管角皮瘤，为典型表现，后者常见于腹股沟、臀部和脐周。

• 肾脏损害，可见蛋白尿、多尿、烦渴，慢性进行性肾功能不全。

• 在成年早期加重的非特异性表现，如：热、冷和运动不耐受，少汗（或多汗），淋巴结肿大以及胃肠道症状（如腹痛和腹泻）。

2 成年期

• 心脏受累：向心性左室肥厚，心力衰竭，冠状动脉疾病，主动脉瓣和二尖瓣异常，传导异常。

• 脑血管受累：可能导致短暂性脑缺血发作和脑卒中，可导致多种神经系统症状，导致失明、瘫痪、癫痫。一些患者可能发生大脑动脉扩张（动脉延长扩张症）。

表1：Fabry各个受累部位的临床表现

如何确诊Fabry病？

1 何时怀疑Fabry病

当出现以下表格中的一种或多种提示性临床特征，都应评估是否有Fabry病的可能。

Fabry患者家族史包括至少1位家族成员出现不明原因的胃肠道症状、肢体疼痛和/或肾脏疾病、缺血性脑卒中或心脏病。

• 初始评估

详细的既往史和系统回顾：应仔细记录基线时的临床症状或体征，如神经病理性疼痛、泪液、唾液或汗液生成减少、腹泻、腹痛、血管角皮瘤和泡沫状尿液。应彻底询问关于短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中（尤其是累及后循环）以及心肌病的任何病史。

详细的家族史：重点关注存在原因不明的神经系统、肾脏或心脏疾病或者过早死亡的亲属，尤其是当这些情况似乎是以X连锁方式遗传时。

仔细的体格检查：寻找有无血管角皮瘤、毛细血管扩张、少汗或无汗、角膜混浊、水肿或淋巴水肿以及心脏检查异常。

评估肾功能的常规实验室检查：如肌酐、有尿沉渣检查的尿液分析以及随机尿蛋白/肌酐比。肾脏受累时，尿液显微镜检查可显示卵圆形脂肪小体（含有脂质包涵体的变性肾小管上皮细胞），偏光显微镜下呈板层状结构。

图1. Fabry患者的尿液显示空泡状尿路上皮细胞（巴氏染色，原始放大倍数 X160）

2 确立诊断

对初始评估考虑Fabry病的患者，应当根据性别的不同，选取不同的检测手段。

• 男性患者：测定白细胞α-Gal A活性。

• 女性患者，进行GLA基因的遗传突变分析作为初步诊断性试验。

具体的诊断流程如下：

图2. Fabry病的诊断流程

该患者为10岁男童，以脚趾、手指间断性疼痛为主要临床表现，患者多次就诊效果欠佳，虽然没有其他系统的临床表现，但Fabry病不能排除。给予患者α-GalA检测，提示活性明显降低，进一步进行基因检测，发现GLA致病性突变，因此明确患者Fabry病诊断。

Fabry病的治疗

1 非特异性治疗

针对脏器受累情况给予对症治疗。如肢体疼痛则避免过度劳累，疼痛危象时给予卡马西平、托吡酯等治疗。肾脏损伤或高血压给予血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂，必要时进行血液或腹膜透析，甚至肾移植。

2 特异性治疗

即酶替代治疗，可有效清除体内蓄积的GL3，临床疗效良好。目前有两种形式的酶替代治疗用药物，agalsidaseα（0.2mg/kg隔周一次）和agalsidaseβ（1mg/kg隔周一次）。

3 探索性治疗

分子伴侣类口服药，底物降解治疗、蛋白稳定性调节治疗、基因治疗等均在试验阶段。

总结

作为一种罕见病，临床医生对Fabry病的认识仍有不足。Fabry病对导致全身多器官、多系统受累，临床表现复杂多样，可以参考患者发病年龄缩小对应症状范围，当出现提示性临床特征时应评估Fabry病的可能。

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