已发现早期癌症或癌前病变（这种疾病被认为是）

本文作者：王璐，韩英（空军军医大学西京医院　消化内科，西安　710032），接下来我们就来聊聊关于已发现早期癌症或癌前病变?以下内容大家不妨参考一二希望能帮到您!

已发现早期癌症或癌前病变

本文作者：王璐，韩英（空军军医大学西京医院　消化内科，西安　710032）

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract3218.shtml

引用本文：

王璐, 韩英. 原发性硬化性胆管炎诊治进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(2): 7-12.

【摘要】　原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种以多灶性胆管狭窄和进行性加重为特征的慢性胆汁淤积性肝病，约70%的患者合并炎性肠病，此类患者胆管癌、结肠癌、胆囊癌等恶性肿瘤患病风险较高，故被认为是一种"癌前疾病"。目前尚无有效的治疗药物，多数患者最终需要肝移植，但仍有约25%的患者移植后复发。目前PSC发病机制尚不清楚，治疗手段有限，缺乏有效监测，临床诊疗和管理较为棘手。本文围绕PSC诊治的关键问题，综述了近年来的相关研究进展。

【关键词】　原发性硬化性胆管炎；炎性肠病；显性狭窄；诊断；治疗

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing chol­a­­ngitis，PSC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，以肝内和/或肝外胆管炎症和纤维化所致的多灶性胆管狭窄为特征。根据目前流行病学数据，PSC发病率为（0.91～1.30）/10万，小胆管PSC发病率约为0.15/10万[1]，其患病率以北欧国家最高，达16.2/10万人。多见于40～50岁男性，诊断年龄为30～40岁，男女比例约为2∶1[2]。约70%的患者合并炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），以溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）为主。PSC发生恶性肿瘤的风险较高，累积胆管癌发生率可达20%，合并IBD者，25年累积结直肠癌发生率高达50%。该病从诊断至死亡或肝移植的生存期为10～22年。目前尚无有效的治疗药物，多数患者最终需要肝移植治疗，但移植后仍存在复发风险。

近10年，多个国际学会和团体相继发布了PSC诊疗指南[1,3-6]，中华医学会也发布了我国首部PSC诊疗专家共识[7]，这些指南和共识的发布促进了全球PSC的规范化诊疗。但由于疾病发病机制不明，临床表现多样，难以有效监测，准确诊断和系统管理仍较为棘手，亟待研发有效的治疗药物。本文对近年PSC主要研究进展进行综述。

1　发病机制和病理生理学　

PSC是一种受遗传和环境因素影响的复杂疾病。人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）与PSC发病有很强的关联性[8]，但一级亲属发病的危险比约为11，提示环境因素可能在PSC发病中发挥主导作用[9]。PSC发病具有地域分布性可能是该病受环境影响的线索之一[10]。此外，胆道微生物的免疫耐受被打破可能是一种颇具吸引力的发病机制假说[2,11,12]。

PSC的特征是炎症、纤维化和胆汁淤积相互作用。早期主要由自身免疫介导，但重复感染可能是导致疾病进展的重要因素[13]。因此，积极治疗重复感染和扩张显性狭窄可能是有效的方法，在晚期患者中疗效更为显著。门静脉高压是晚期PSC的特征之一，但可能先于肝功能损害或肝硬化发生[14,15]。胆道瘢痕形成导致门静脉压迫是出现门静脉高压的主要原因。PSC进展为恶性肿瘤的风险较高，以胆管癌最多见，亦可见于结肠癌、胆囊癌、胰腺癌[16]。肝细胞癌相对少见[17]。

2　诊断

PSC起病隐匿，临床表现多样，部分患者确诊时无任何临床症状，仅因查体或因患IBD行肝功能筛查时发现胆汁淤积指标或胆管影像学异常而就诊。现有的PSC诊疗指南均建议，对于有胆汁淤积生化表现和典型影像学表现者，在除外其他胆汁淤积病因的情况下，即可诊断。

2.1　血清学检查　约75%的患者表现为胆汁淤积性肝脏生化异常，通常伴有碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（gamma-gl­ut­amyl transpeptidase，GGT）水平升高。ALP水平升高是诊断的敏感标志物，但无特异性。28%～40%的患者胆红素水平升高，一旦出现黄疸则提示预后不良。转氨酶水平一般正常，如果其水平显著升高，需考虑重叠自身免疫性肝炎（autoimmune hepa­titis，AIH）可能。PSC缺乏具有诊断价值的自身抗体，尽管26%～94%的患者抗中性粒细胞胞质抗体（antin­e­utrophil cytoplasmic antibody，ANCA）阳性，但缺乏特异性，也与预后无关。抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和平滑肌抗体（smooth muscle anti-­body，SMA）阳性和/或免疫球蛋白（亚型）水平升高时，需注意排除AIH和免疫球蛋白G4（immun­oglobulin G4，IgG4）相关疾病，同时也要警惕重叠综合征可能。PSC患者血清IgG4水平升高（IgG4＋PSC）是否与疾病进程相关仍未确定[1]。

2.2　影像学检查　胆管影像学检查在PSC诊断和鉴别诊断中具有重要地位。目前指南均推荐将无创的磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholang­iopancreatography，MRCP）作为诊断PSC的首选影像学检查方法。PSC的典型影像学表现为肝外和/或肝内胆管局限或弥漫性狭窄，呈串珠状、枯树枝样改变或假憩室样扩张。一项评估MRCP诊断效力的荟萃分析纳入了6项具有良好对照的前瞻性研究，结果显示，MRCP诊断PSC的敏感性为86%，特异性为94%[18]。内镜逆行胰胆管造影（endoscopic ret­ro­grade cholangiopancreatography，ERCP）是既往诊断PSC的金标准，但作为一项有创检查，其可导致多种严重并发症，如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等，已不作为常规推荐。

尽管MRCP具有较高的诊断准确性和安全性，但其诊断早期PSC的敏感性可能劣于ERCP。此外，对于严重的肝纤维化患者，MRCP会表现为轻度的肝内胆管改变，所以其对肝硬化患者的诊断特异性较低。MRCP也无法用于狭窄胆管的细胞学刷检、活组织取样，亦无法对机械性梗阻（如结石、狭窄或肿瘤）进行治疗性干预。纵然ERCP在PSC诊断中的价值逐渐下降，但由于其检查精度高，在诊断基础之上可同时行病理学活检和相应的介入治疗，其在PSC诊疗中仍然具有重要价值。欧洲消化内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endo­sc­opy，ESGE）和欧洲肝病研究协会（European Asso­ciat­ion for the Study of the Liver，EASL）联合发布的PSC内镜应用指南指出，仅在高质量MRCP检查和肝活组织检查仍不能明确PSC诊断时，才考虑行ERCP，并需对ERCP的获益与风险进行详细评估[19]。2019年英国胃肠病学会（British Society of Gastro­ente­ro­logy，BSG）发布的首版PSC诊疗指南建议，保留ERCP用于需要组织采集的胆管狭窄患者（如细胞学刷检）或拟行内镜下治疗的患者，但需行多学科评估ERCP干预的合理性；拟行ERCP者，建议预防性使用抗生素治疗。

此外，腹部B超有助于鉴别诊断。CT可用于疑似胆管癌的诊断和分期。

2.3　肝活组织检查　PSC的典型病理学改变为胆管周围同心圆性洋葱皮样纤维化，但相对少见。肝活组织检查对于诊断PSC并非必须的。对于胆道影像学未见明显异常，但其他原因不能解释的PSC疑诊者，可行肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC。此外，肝活组织检查有助于评估疾病活动度和分期，还可用于协助判断是否重叠其他疾病。

3　治疗

3.1　药物治疗　目前尚无任何药物被证实能延长PSC患者的非肝移植生存期。熊去氧胆酸（ursod­eox­ycholic acid，UDCA）是目前研究最广泛的PSC治疗药物，但长期效果尚未明确，存在争议。早期使用低剂量UDCA（10～15 mg/kg）治疗PSC的研究[20-22]和针对小胆管型PSC的研究[23,24]均认为：UDCA有助于改善PSC患者的肝脏生化指标，但其在改善组织学进展和预后、减少并发症等方面尚缺乏证据。一项中等剂量UDCA（17～23 mg/kg）治疗PSC的随机安慰剂对照试验发现，尽管接受UDCA者在死亡或肝移植方面有下降趋势（7.2%∶10.9%），但在症状和肝脏生化改善、胆管癌发生及死亡或肝移植方面均与安慰剂组无差异[25]。一项纳入了150例接受高剂量UDCA（28～30 mg/kg）治疗的PSC患者的多中心研究，因UDCA组患者严重不良事件和主要终点事件（死亡、肝移植和静脉曲张）发生率较高而终止[26]。荟萃分析结果认为UDCA对PSC无益处[27,28]。同时也缺乏UDCA降低PSC患者癌症风险的证据[29-31]。因此，多部指南均不推荐将UDCA作为初诊PSC患者的常规药物，并提出了高剂量（28～30 mg/kg）可能有害的警示，也不建议使用UDCA预防结直肠癌或胆管癌。由于肝移植在我国的推广尚存在困难，《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（2015）》建议：可对PSC患者尝试进行UDCA经验性治疗，但不推荐使用高剂量。

目前尚无类固醇和其他免疫抑制剂可以改善PSC的证据。因此，各指南均不建议使用激素和免疫抑制剂治疗经典PSC，但对于合并AIH或IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）特征的患者，可以考虑使用[1]。

PSC肠道微生态越来越受到关注[32,33]，已成为重要的潜在治疗靶点。PSC患者菌群失调涉及上消化道和胆道[34]，甚至粪便菌群、细菌和真菌均有参与[35]。已有小样本研究表明，PSC患者接受粪菌移植是安全的，且菌群的多样性和ALP水平下降相关[36]。此外，在抗生素治疗方面，使用万古霉素治疗的研究最多[37]，虽有小样本研究表明万古霉素有助于改善PSC患者的肝脏生化指标，但尚不支持无胆管炎的患者使用万古霉素或其他抗生素。

成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）类似物——NGM282可有效调节胆固醇7α-羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）

介导的胆汁酸稳态。近期公布的NGM282治疗PSC的Ⅱ期临床试验发现，NGM282能显著抑制胆汁酸合成，降低纤维化标志物水平，但对ALP水平无明显影响[38]。

3.2　内镜治疗　PSC患者的显性狭窄被定义为胆总管狭窄＜1.5 mm，或左右肝管狭窄＜1 mm[2]。显性狭窄的发生率为36%～50%，伴有显性狭窄的患者胆管癌风险增加，生存期缩短，内镜治疗能有效改善狭窄状态和患者预后[39]，但确切作用尚不清楚。对有症状患者进行重复内镜干预（通常是内镜扩张±支架置入）已成为共识。多项指南均推荐球囊扩张优先于支架置入。然而，瑞典一项研究认为，胆汁淤积和黄疸波动是PSC的疾病特征，而非狭窄治疗后的结果[40]。

有些狭窄不适合或不需要内镜干预。此类患者行ERCP前，应首先考虑保守、放射或外科（包括肝移植）治疗。若行ERCP，应注意排除胆管癌，并适时行活组织检查。因此，临床实践中需要特别关注：辨别显性狭窄的良/恶性至关重要，但比较困难。可用于鉴别诊断的方法有胆管内毛刷细胞学（常用）、胆汁细胞学、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）及各种新兴的内镜技术。最近，一项大规模研究显示：对ERCP获得的活组织检查标本进行测序可以提高恶性狭窄诊断的敏感性[41]。其次，是否决定对显性狭窄进行干预非常重要。目前的共识是：没有明显黄疸和/或即使存在明显肝外狭窄但未发生胆管炎者，应避免行ERCP，除非怀疑患有胆管癌[1]。

3.3　肝移植治疗　PSC接受肝移植者的预后较好。欧洲肝移植登记中心报道显示，2001―2015年接受肝移植的患者1年、5年和10年生存率分别为91%、82%和74%[2]。然而，肝移植的时机和指征仍存在争议。一般而言，如果有肝硬化和/或门静脉高压并伴有并发症，或英国终末期肝病模型（United Kingdom model for end stage liver disease，UKELD）评分＞49分或终末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）评分＞15分时，应尽早考虑肝移植。此外，顽固性瘙痒和复发性胆管炎也是英国的肝移植适应证。胆管癌在大多数国家仍是肝移植的禁忌证。

PSC患者肝移植术后复发率为10%～40%。主要复发危险因素包括男性、术后出现全结肠和/或活动性结肠炎。尽管多数赞成术后使用三联免疫抑制方案，但目前没有证据表明单一或联合方案可以降低PSC复发风险。复发者治疗难度大，其中约50%需再次行肝移植。

3.4　并发症管理　PSC患者易发生骨质疏松症、营养不良、脂溶性维生素缺乏、乏力、抑郁、瘙痒等。因此，应注意评估PSC患者的骨质疏松风险，有任何维生素缺乏证据，均应考虑多种维生素替代治疗。目前尚无治疗PSC乏力和抑郁的药物，应积极寻找引起乏力的其他原因。目前几乎没有治疗PSC瘙痒的数据，多数建议是从原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）的试验中推测而来，参照PBC瘙痒进行治疗。

胆管癌是PSC最常见的死因，应定期监测。糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）可以提供线索，但因其缺乏敏感性和特异性，不适于筛查或确诊。对比增强横断面成像仍然是胆管癌诊断和分期的首选，确诊依赖于组织学。PSC患者胆囊息肉恶变的可能性较大，即使息肉直径＜1 cm也可能恶变。2015年美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）发布的PSC指南建议PSC患者胆囊息肉＞8 mm时应行胆囊切除术[5]，但对于晚期肝硬化和门静脉高压者，应充分考虑手术切除的潜在风险[1]。合并PSC和IBD的患者结直肠癌发病率较高，肝移植术后的结直肠癌风险也进一步增加（每年发生率为1%，可能与长期使用免疫抑制剂有关）。2019年BSG指南建议合并 IBD的PSC患者每年行结肠镜检查和结肠活组织检查，未合并IBD者可每5年检查1次。PSC患者胰腺癌的发病率是普通人群的14倍，肝细胞癌的发病率则非常低。

目前尚缺乏PSC女性患者妊娠的相关数据。多项研究报道：PSC女性患者妊娠对母亲和胎儿均无明显影响。PSC女性患者妊娠时可能合并妊娠期肝内胆汁淤积症，对于有瘙痒症状和胆汁淤积加重者，短期使用UDCA（10～15 mg/kg）可能缓解症状，但缺乏强有力的证据，应依实际情况而定。

4　与PSC相关的疾病

4.1　重叠综合征　PSC/AIH重叠综合征多见于儿童（称之为自身免疫性硬化性胆管炎），在AIH自身抗体阳性的儿童中，49%具有硬化性胆管炎的影像学表现。2019年BSG指南建议PSC/AIH重叠综合征儿童患者的治疗参照2015年EASL AIH指南。判断PSC是否合并AIH主要取决于激素治疗的反应性和肝活组织检查的组织学表现。一些具有AIH特征的重叠综合征患者最终进展为典型的PSC，因此，这些患者对激素治疗应答欠佳时，需要行胆管影像学和肝活组织检查重新评估。成人PSC/AIH重叠综合征的患病率为7%～14%，预后较典型PSC好，但较单纯AIH差。PSC/PBC重叠综合征较少，PSC患者AMA阳性率＜5%。

4.2　炎性肠病　PSC常合并IBD，此特征亦可作为诊断PSC的线索。PSC相关的IBD常表现为直肠免疫豁免、右半结肠炎和倒灌性回肠炎，有别于单纯UC和克罗恩病[42]。PSC与IBD发生联系的潜在机制尚不清楚。临床实践中，合并PSC和IBD的患者临床症状较轻，即使内镜和活组织检查证实为活动性IBD者亦如此。因此强烈建议对PSC患者行结肠镜检查和结肠活组织检查，以筛查隐匿性IBD和结肠癌。对结肠炎的治疗并不影响PSC进展。UC患者结肠切除数年后亦可发生PSC。

4.3　IgG4相关硬化性胆管炎　IgG4-SC与PSC的临床表现和影像学特征存在诸多相似点，较难鉴别。血清IgG4水平升高可以为诊断IgG4-SC提供线索，但不能独立诊断。其中IgG4/免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）比值＞0.24可以提高血清IgG4鉴别的特异性[43]，血清IgG4水平＞4倍正常值上限（upper limits of normal，ULN）对诊断IgG4-SC具有更高的特异性[44]。近期研究显示，血液IgG4/IgG RNA比值＞5%，诊断IgG4相关性疾病的特异性为99%、敏感性为94%[45]。此外，多系统受累，对激素治疗敏感多指向IgG4-SC。

总之，PSC研究最突出的问题是如何阻止或逆转疾病向终末期和恶性进展。首先，由于PSC进展缓慢，选择硬终点的临床试验较难开展，不利于有效临床治疗方案的研究。因此，PSC的新药临床试验迫切需要能够有效预测疾病的指标。其次，未经分层的试验可能因纳入了在观察期内未达到终点的低风险患者，而无法发现生物标志物与结局之间的潜在关系。因此，未来理想的风险分层策略可能需要囊括损伤部位（肝内、肝外、小胆管），治疗侧重点（抗纤维化、抗胆汁淤积、抗炎），以及疾病分期等多方面。再次，临床研究的另一个关键点是对于显性狭窄的准确识别和最佳处理策略，以及在积极治疗胆道感染的同时扩张狭窄是否可以改善大胆管损伤的预后。最后，单个临床中心的病例数必定有限，寻求团队间的协作也非常重要。

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