hbv基因分型检测意义（HBV基因多样性对临床和治疗的影响）

目前，在全世界范围内，估计有2.57亿人长期感染乙型肝炎病毒（HBV），每年有超过88万死亡病例与HBV相关。这一病毒已给全球带来了巨大的公共卫生负担。HBV以9种不同的基因型存在，这些基因型在疾病进展、自然史和对治疗的应答方面有所不同。

虽然有有效的预防性疫苗，但慢性乙型肝炎尚无法完全治愈，其主要是由于目前的治疗没有解决病毒微型染色体（cccDNA）持续存在的问题。另外，异常的宿主免疫反应也有利于HBV的持续存在，这可能是由于宿主内病毒群的多样性，这些病毒群可以对宿主防御和药物选择压力做出反应。

本文将主要论述HBV基因多样性对临床和治疗的影响。

与临床相关的HBV基因型

人类HBV目前被分为九种已确认的HBV基因型（A–I）和一种待确定基因型（J）；这些基因型进一步细分为许多具有特定地理分布的亚基因型。

人类HBV感染的自然史在不同基因型之间差异很大。这种可变性包括：主要传播方式、HBeAg血清转换的时间、肝病进展的速度和严重程度（包括进展为肝细胞癌和HBsAg血清学清除的可能性）。例如，基因型B和C通常在分娩时或分娩后不久传播（围产期传播），而基因型A和D通常在成年或幼儿期传播。而与其他主要基因型（A、B、D）相比，基因C型被认为是HBV基因型中最具致癌性的基因型。

一项对不同基因型患者的HCC风险进行的meta分析发现，基因C型HBV感染患者的HCC患病率（30%）显著高于基因A或D型HBV感染者（7%）。

尽管HBV相关HCC通常发生在老年患者人群，但由于某些目前尚不清楚的原因，在HBV亚基因型A1或F占优势的人群中，由HBV感染进展肝癌的时间要早得多：感染基因A1型的男性青少年患者被诊断为HCC的平均年龄比非基因A型感染的青少年年轻6.5岁，而感染基因F型的青少年被诊断为HCC的平均年龄为19.9岁。其原因是由于病毒基因型还是宿主群体仍有待进一步确定。相比之下，基因型B1、B5和H很少与肝癌相关。

在体外细胞培养模型中，不同基因型的HBV复制和蛋白表达存在显著差异；然而，目前还不清楚基因型在肝癌进展倾向方面的差异是由于病毒、宿主或辅助因子（如酒精、黄曲霉毒素和合并其他病毒感染）的差异，或是由于这些因素的组合。

在治疗反应中也观察到基因型的差异，特别是在免疫调节干扰素-α（IFNα）的治疗中。A型和B型（B型相对A型较弱）HBV感染患者对干扰素治疗的应答最佳（获得HBeAg和HBsAg血清学清除），而C型和D型HBV感染患者的治疗应答最差。这种差异的原因尚不清楚。2018年发表的一项体外研究表明，IFNα治疗应答的差异取决于所检测的体外细胞培养模型（而非病毒基因型本身），这表明造成这种差异的更可能是宿主因素而非病毒因素。相比之下，核苷（酸）类似物治疗应答的基因型相关差异通常不太明显。

在对不同基因型的治疗中，还观察到功能性治愈（HBsAg清除）的可能性存在差异。一项对接受替诺福韦治疗的免疫清除期慢乙肝患者的研究表明，HBsAg清除几乎仅限于感染基因A和D型HBV的高加索人患者，而在感染基因型B和F的亚洲人群中很少观察到。而在任何感染基因C型的患者中未观察到功能性治愈。

HBV基因型也可能影响停止治疗后功能性治愈的可能性，2017年发表的一项对HBeAg阴性患者的研究表明，HBV基因型C是HBsAg清除的独立预测因子。这一发现与之前的一项研究形成对比，该研究显示基因B型感染者和基因C型感染者之间的HBsAg清除率没有差异，尽管该研究同时纳入了HBeAg阴性和阳性患者。

基因型与治疗期间或停止治疗后的临床结局之间的关系，需要在更大样本量的研究中进一步调查。

变异体对抗病毒治疗的影响

选择性抗病毒治疗在控制HBV病毒复制方面非常成功；然而，长期使用拉米夫定等耐药性低的药物更可能导致耐药性HBV变异体的产生。由于治疗效果不佳和耐药突变的出现，患者体内的病毒不能得到完全的抑制，从而导致持续的肝损伤和预后恶化。这些药物（包括拉米夫定、替比夫定和阿德福韦）已不再推荐作为一线药物。

除了替诺福韦前体药物外，目前其他可用的核苷（酸）类似物都有发现耐药突变体。然而，2019年发表的一项研究报道了一个突变体，导致抑制体外HBV复制所需的替诺福韦剂量增加了15倍。在两名患者中检测到了这些突变，并伴有rtM204I/V突变；然而，序列数据无法显示这些突变是在治疗过程中发生的，还是在治疗前出现的。尽管罕见，但这些变异体进一步证明了HBV序列变异对治疗应答的潜在影响。

病毒多样性与肝癌

HBV导致肝癌的机制仍未完全明确，但包括直接诱导致癌信号通路、诱导慢性炎症和随后的肝硬化。虽然肝硬化通常是肝癌的前期阶段，但并不总是如此，感染基因A1型HBV的患者中，在不伴有肝硬化的情况下仍会进展为肝癌。在亚洲人群中，与感染基因B型HBV的患者相比，基因C型感染者罹患HCC的风险增加。

HBV剪接变异体和HBV变异体与HCC的进展或复发有着相似的相关性，这些变异体在BCP和HBV基因组的PC-核心区或前S区有突变或缺失。其具体机制尚未完全确定。

此外，大量研究表明，HBx蛋白可能是HCC进展的辅因子，影响与细胞增殖和凋亡以及miRNA表达相关的多种信号通路。这种效应延伸到HBx变异体，其中HBx F30V突变与活体内HCC风险增加相关。这些因素是导致HCC发生的原因，或是随着癌症进展而发生的结果仍有待确定。

小结

HBV是一种古老的病毒，多种宿主-病毒因素可导致病毒发生短期变异，但其似乎很少发生长期突变变异。病毒多样性是由HBV独特的复制周期以及细胞宿主因子导致的。而HBV的多样性可导致慢性感染患者自然史、疾病进展和治疗应答的差异。在开发新的治疗方案时必须考虑病毒的多样性问题。

医脉通编译整理自：Revill PA, Tu T, Netter HJ, et al. The evolution and clinical impact of hepatitis B virus genome diversity [published online ahead of print, 2020 May 28]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;10.1038/s41575-020-0296-6. doi:10.1038/s41575-020-0296-6