钯催化的碳氢键活化反应机理 NatureChem.钯催化的Beta-消除反应活化碳-碳键和碳-杂键

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构建C-C键和C-X键是有机合成和药物合成领域重要的研究内容。经过多年的努力，人们在利用过渡金属（如Ni、Ru、Rh和Fe）催化C-O、C-N和C-C键活化方面取得了突破性的进展，这些反应主要基于氧化加成过程进行（图1）。然而，通过氧化加成的方式活化C-C和C-X键需要借助富电子的金属中心，并且能够活化的化学键也存在限制。以C-O键为例，只有芳基、乙烯基、苯基或者烯丙基与氧原子形成的共价键或者张力环（如环氧化合物）中的C-O键才能活化。这些限制不利于氧化加成的方式对强共价键进行活化，因此还需要发展更好的方法作为补充。

图1. 过渡金属（如Ni、Ru、Rh和Fe）催化C-C和C-X键的活化。图片来源：Nat. Chem.

最近，美国斯克利普斯研究所的Keary M. Engle 教授等人在催化体系中引入很少应用的β-消除反应，借助烷基钯中间体促进的β-消除反应即可活化稳定的C-C键和C-X键。该反应有助于实现不同化合物之间的转换，如将廉价的天然氨基酸转化为价值更高的非天然氨基酸，具有很重要的应用潜力。相关工作发表在Nature Chemistry 上。

图2. 基于烷基钯中间体催化的β-消除反应活化C-C和C-X键的机理。图片来源：Nat. Chem.

图3. Keary M. Engle教授（右）与本文一作Van T. Tran（中）、二作John A. Gurak Jr（左）。图片来源：Scripps Research Institute

为了研究该方案的可行性，作者选择正丁酸与8-氨基喹啉（8-aminoquinoline，AQ）的酰胺化合物（γ位修饰不同的离去基团）作为模板底物（图3）。优化条件后，作者最终选定Pd(OAc)₂作为催化剂、1-金刚烷基羧酸作为促进剂、乙腈作为溶剂，反应在120 ℃下进行16小时。另外，作者还考察了其他的廉价羧酸（如特戊酸）用作促进剂，所得到的目标产物产率几乎相当。作者还研究了以N-甲基咪唑作为亲核试剂，离去基团不同时反应的结果（图3）。很明显，反应产率的变化与离去基团的离去能力不存在明显的相关性。以1e和1f为例，醋酸（pKa = 4.8）和甲醇（pKa = 15.5）的pKa值相差极大，但是以乙酸基和甲氧基作为离去基团时反应的产率非常接近。该反应不符合S_N2机理，离去基团分别为苄氧基（1d）、甲氧基（1f）和三异丙基硅氧基（1h）时反应结果都较好。对于该反应，C-O键的活化效率较高，C-N键的活化效率稍微降低。意外的是，1q中硝基作为离去基团，反应同样可以发生，产率为34%。活化C-C键时效果更差，产率最高只有32%（1s）。当底物为1s-1v时，即使没有张力环的帮助，位阻较大的C-C键依然能够活化。作者利用该方法还实现了烷基C-F键和C-S键的活化，甚至底物存在支链（在α或者γ位含有取代基）时反应也可以进行，由此证明烷基钯中间体在活化C-C键和C-X键方面应用广泛。另外，受到苯酚衍生物能够发生Fries和Claisen重排的启发，作者推测在该催化体系下离去基团也可以作为亲核试剂（如1g、1i）发生[1,3]-重排反应。在不加入任何外源亲核试剂时，1g或者1i作为底物反应48小时，可以得到相应的产物2j（产率25%）或者1j（产率39%），证明了[1,3]-重排过程的存在。

图4. 以N-甲基咪唑作为亲核试剂，底物修饰不同种类的离去基团时反应的产率。图片来源：Nat. Chem.

为了评估不同的亲核试剂参与反应时的效果，作者以1a作为底物，引入富电子芳香烃和1,3-二羰基类的C-亲核试剂参与反应时具有不错的产率（图4）。N-亲核试剂时参与反应也可以得到中等到极高的产率。从反应结果来看，利用包含离去基团的底物实现C-O或者其他C-X键与C-C或者C-N键的复分解过程比相应的烯烃更容易实现（图5）。另外，作者还研究了该体系在催化氨基酸转换和非张力环开环方面的应用，反应的产率和区域选择性都较好，由此展现了该方法的应用潜力。

图5. 以1a作为反应底物，亲核试剂种类不同时反应的产率。图片来源：Nat. Chem.

图6. Pd(II)催化活化实现氨基酸转换和非张力环的开环过程。图片来源：Nat. Chem.

总结

Keary M. Engle 教授利用催化反应中很少涉及的β-X消除反应，设计了一种Pd(II)催化体系以活化强共价键，包括C(sp³)-O、N、C、F和S键，具有广泛的适用范围。强共价键活化后，非经典的C-和N-亲核试剂也可参与亲核取代反应。除此之外，基于Pd(II)催化体系，他们还实现了新型的[1,3]-重排反应、氨基酸转化和非张力环的开环过程，由此体现了β-X消除过程在用于设计强共价键的催化活化反应中具有重要的意义。

原文：

Activation of diverse carbon–heteroatom and carbon–carbon bonds via palladium(II)-catalysed β-X elimination

Nat. Chem., 2018, DOI: 10.1038/s41557-018-0110-z

导师介绍

Keary M. Engle

http://www.x-mol.com/university/faculty/49740