脂蛋白apoa（报道脂蛋白a）

*仅供医学专业人士参考

1月27日19:00-21:00，《脂蛋白(a)[Lp(a)]与心血管疾病风险关系及临床管理专家科学建议》（简称“科学声明”）巡讲会顺利开展。

会中，北京大学人民医院陈红教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授、四川大学华西医院祝烨教授分享了

Lp(a)与心血管病的专家科学建议，为临床血脂管理提供了重要信息和参考。现整理会议内容如下，以供读者学习与交流。

脂蛋白(a)结构、流行病学和基因组学

李建军教授解读了脂蛋白(a)结构、流行病学和基因组学相关内容。

Lp(a)流行病学

据估计，全球有14亿人（约1/5人口）的Lp(a)高于50 mg/dL，且有地域性差异。中国人群中，Lp(a)呈偏态分布，且有地域和种族差异，中国人群的总体Lp(a)水平较其它国家与地区低。

中国人群Lp(a)呈偏态分布，整体水平偏低

Lp(a)结构

Lp(a)由LDL样颗粒和载脂蛋白a [Apo(a)]组成，两者以二硫键共价结合。电镜下Lp(a)呈圆球型，直径约21nm，密度约1.05-1.10g/ml。

Lp(a)结构包括三部分：（1）LDL样颗粒（包括ApoB100）—血浆中总胆固醇的重要组成部分；（2）Apo(a)—一种高度糖化的亲水蛋白质，Apo(a)肽链长度不一，具有高度多态性；（3）OxPL，为重要的促炎、促动脉粥样硬化因子。

Lp(a)多态性

Lp(a)基因组学

Lp(a)与多种心血管疾病的发生风险密切相关。多项基因组学研究均显示：Lp(a)升高是多种CVD的独立危险因素。虽然Lp(a)水平主要受基因控制，但部分非遗传因素也会影响其水平，如显性甲状腺功能减退、大型异构体分解代谢减少、绝经后妇女的激素替代治疗。

脂蛋白(a)致病机制、与CVD关系和风险增高切点

彭道泉教授阐述了脂蛋白(a)致病机制、与CVD关系和风险增加的切点。

Lp(a) 可能的致病机制

Lp(a)存在三大致病成分：（1）LDL样颗粒（包括ApoB100）；（2）Apo（a）；（3）OxPL（氧化磷脂）。

在此基础上，Lp(a)形成了三大致病机制，包括：（1）促动脉粥样硬化机制，由LDL样颗粒 OxPL导致；（2）促血栓形成机制，以Apo(a)为主；（3）促炎机制，以OxPL为主。

与Lp(a)相关的心血管（CV）风险增加，主要是通过促动脉粥样硬化（ApoB-100）、促血栓形成[Apo(a)]和促炎（OxPL）过程所介导，每个过程都由主要的个体机制组成，导致动脉粥样硬化的进展和血栓形成的风险增加。Lp(a)可以参与致动脉粥样硬化的全过程。

Lp(a)致ASCVD三种机制

Lp(a) 水平与CVD 的关系

基因组学、流行病学、孟德尔随机研究均显示，Lp(a)升高是CAD、卒中和钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）等多种CVD的独立危险因素。无论从遗传学角度还是流行病学角度，Lp(a)均与缺血性卒中的高风险相关。

基因组学、流行病学、孟德尔随机研究

另外，Lp(a)升高也是预测家族性高胆固醇血症（FH）和2型糖尿病（T2DM）患者发生CVD的风险增加的因素。在糖尿病患者中，Lp(a)升高与主要冠状动脉事件（MCE）和CVD的风险增加密切相关。

Lp(a) 检测人群

与2019年欧洲血脂异常指南一致，本科学声明认为：每个成年人的一生中，至少应检测一次Lp(a)，并建议五类人群检测Lp(a)水平，包括ASCVD极高危人群、早发 ASCVD家族史（男性<55岁，女性<65岁）、直系亲属血清Lp(a)水平升高>90 mg/dL（>200 nmol/L）、FH和其他遗传性血脂异常、CAVS患者。

Lp(a) 的风险增高切点

本科学声明建议：关于Lp(a) 相关心血管风险增高的切点值，不同国家指南和共识中的推荐并不一致，较多使用的是50 mg/dL。

根据中国人群的现有研究数据，本科学声明推荐30mg/dL作为中国人群Lp(a)的风险增高切点。

脂蛋白(a)的检测、管理和展望

祝烨教授对Lp(a)的实验室检测、管理内容进行了解读，并对脂蛋白(a)的后续发展进行了展望。

Lp(a)的实验室检测

目前Lp(a)实验室检测面临的挑战主要在于两点：（1）Lp(a)的多态性：不同apo(a)异构体的免疫反应活性不同，可产生测量误差；（2）不同检测方法未采用国际公认的统一标准物质和溯源程序为校准品定值。

Lp(a)的临床常用实验室检测方法分为“质量浓度法（mg/dL）”和“摩尔浓度法（mmol/L）”，前者存在局限性。因此，本科学声明建议：基于现状，报告结果以质量单位或者摩尔单位表示均可（摩尔单位最佳），但质量单位不推荐固定转换因子直接转换为摩尔单位。

Lp(a) 水平升高患者的综合管理

对于Lp(a)升高的患者，总体管理原则是：降低总体ASCVD风险；控制伴随的各种血脂异常，保持更积极的健康生活方式具有重要意义。不推荐以降Lp(a)为首要目的应用PCSK9 抑制剂。

对于Lp(a) ≥ 30 mg/dl的ASCVD 患者，应尽可能使用中等强度的最大可耐受他汀和依折麦布联合治疗，使其LDL-C达标包括加用PCSK9 抑制剂。

当前Lp(a)升高的治疗方法

RNA靶向疗法具有广阔的临床应用前景。目前处于研发阶段的RNA靶向治疗剂主要有两类：反义寡核苷酸（ASO）和小分子干扰RNA（siRNA）。其中，反义寡核苷酸（ASO） Pelacarsen呈总体安全性良好，Pelacarsen III 期临床试验正在进行中，是全球首个针对Lp(a) 升高患者的心血管终点研究。

RNA靶向疗法

中国人群Lp(a) 研究的未来方向

祝烨教授最后总结，我国仍有待开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，以进一步明确中国人群的Lp(a)水平分布情况，以及更适合中国人群的Lp(a)风险切点。此外，还需要开发真正对Lp(a)异构体不敏感的商业化检测方法，从而提高Lp(a)检测的准确性，并逐步推动Lp(a)检测的标准化，需要尽快在随机对照临床试验中检验可以特异性降低Lp(a)的干预措施，如反义寡核苷酸类药物和LA，对Lp(a)升高患者CVD预后的影响。

总结

会议尾声，陈红教授进行了简明精练的总结。陈教授指出，ASCVD的风险居高不下，抗LDL-C的策略取得了巨大的成功。在此背景下，脂蛋白(a)开始获得关注，但其实验室测定标准化目前存在较大挑战，后期还需要进一步的研究。另外，成人一生中应考虑至少测定1次Lp(a)以筛查极高水平人群。但但应对脂蛋白(a)水平升高，尚无被批准上市的特异性治疗，反义寡核苷酸（ASO）Pelacarsen III 期临床试验正在进行中，值得期待。

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