重建自身免疫耐受治疗自身免疫病（自身免疫病的细胞治疗）

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免疫稳态的破坏，自身耐受的丧失是自身免疫性疾病发病基础。重建免疫稳态可以治疗自身免疫性疾病，细胞治疗便是一条重要途径。

欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）记录了超过3500例自身免疫病患者的细胞治疗临床试验，是目前此类研究最大的数据库。研究这些数据，有助于我们选择合适的研究和开发方向。

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疾病分布

统计时间为1994年至2021年，总计3502例临床。第一位是多发性硬化症（multiple sclerosis，MS），这是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，总计1875例，占53.5%。

细胞治疗多发性硬化症与其全球发病率相关，北美和欧洲发病率高，超过100/10万。国内发病率低，2020年，北京天坛医院在The Lancet Regional Health - Western Pacific期刊发表了国内多发性硬化症发病率数据：儿童0.055/10万，成人0.288/10万。中国注册的细胞治疗MS的临床数量也比较少，只有几十例。

第二位是系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc），临床上以局限或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的，可影响心、肺、肾和消化道等器官的结缔组织疾病。

第三四五类分别是克罗恩病（215例）、类风湿性关节炎（169例）、系统性红斑狼疮（112例)。

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疾病分布

第一个高峰期是1999年，第二个高峰期是2015-2019年，最近两年下降明显，可能是受新冠流行的影响。

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自身免疫病的细胞治疗

目前，用于自身免疫病治疗主要包含三类细胞：间充质干细胞（MSCs）、调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSCs）。

▉ 间充质干细胞

当间充质干细胞处于促炎细胞因子（IL-1β, TNF-α, 和IFN-γ）的环境中时，会增强免疫抑制活性，分泌抑制性因子（TGF-β，PGE2、IDO等）或者通过细胞间接触抑制效应细胞，并诱导调节性T细胞。

现在使用较多的是，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）和脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）。

商业化较好的是比利时公司TiGenix开发的间充质干细胞药物Alofisel®，2018年被武田制药5.2亿欧元收购。2018年3月，Alofisel®在欧盟批准上市，用于治疗对至少一种常规或生物疗法无效的非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病的成人患者的复杂肛周瘘。输注方式是局部瘘管内注射。2021年9月，Alofisel®在日本批准上市。

挑战：间充质干细胞的异质性，以及多次使用后出现类似于移植排斥的反应。

▉ 调节性 T 细胞

调节性T细胞作为免疫稳态维持的主力军，基于Treg的多个临床已经开展。

• TregTCR工程通常策略：将效应T细胞的抗原特异性TCR分离出来，转染入调节性T细胞。

• CAR-Treg程通常策略：选择炎症环境中的细胞外蛋白，而无需细胞膜蛋白，将Treg吸引至炎症部位，降低了Treg可能存在的细胞毒性副作用.

• 在抗原特异性CD4 T细胞中异位表达FOXP3，将传统CD4 T细胞转换为Treg。

▉ 髓源性抑制细胞

髓源性抑制细胞（MDSCs），已经被报道可以抑制多种免疫细胞的效应功能，是备受关注的肿瘤免疫治疗靶点。

在自身免疫病中，临床前研究的结果是相互矛盾的。有些研究显示MDSCs可以增加CIA小鼠模型中的Th17细胞，加重疾病，而有些研究则显示MDSCs可以减少Th17细胞，具有治疗潜力。因为临床前数据的不一致，目前没有临床研究使用MDSCs治疗自身免疫性疾病。

参考资料

1. Incidence of multiple sclerosis in China: A nationwide hospital-based study，The Lancet Regional Health - Western Pacific1 (2020)

2. Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE）， Bone Marrow Transplantation(2020) 55:283–306

3. Hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies for autoimmune diseases: overview and future considerations from the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplantation

4. Intravenous infusion of umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis: a phase Ia clinical trial. Stem Cells Transl Med 2018;7:636-642

5. Intravenous administration of expanded allogeneic adiposederived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial. Ann Rheum Dis2017;76:196-202

《自然 · 综述》：T细胞在衰老中的角色

间充质干细胞：生物学基础概要和临床展望

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