如何判断是库欣综合征（库欣综合征的治疗）

*仅供医学专业人士阅读参考

皮质醇、血压水平两手抓！

库欣综合征（CS）是以高皮质醇血症为特征的临床综合征，过量的糖皮质激素作用于包括心血管损伤在内的各种致病过程，致使患者的心血管风险增加。高血压就是CS患者常见的并发症之一，并且在过量的糖皮质激素正常化、停止类固醇治疗后仍可能会持续存在。

临床上发现，内源性CS越早诊断、越快对疾病进行管理，越能抵消皮质醇过量带来的损害。这种管理包括针对潜在病因的联合治疗，以及针对个性化选择抗高血压药物以控制糖皮质激素过量带来的高血压恶果。

今年，内分泌高血压专家和欧洲高血压学会（ESH）内分泌高血压工作组的成员发布共识声明，总结了目前CS患者高血压的流行病学、遗传学、诊断和治疗方面的知识。笔者挑选其中的重点干货进行了整理，快来一睹为快吧~

图1 发表于Hypertension的最新共识

内源性CS的心血管风险值得关注

CS患者长期暴露于过多的外源性或内源性糖皮质激素，由于全身和局部糖皮质激素的广泛使用，外源性或医源性CS远比内源性CS更常见。而在医源性CS中，与糖皮质激素过量相关的特征通常快速出现，且个体间存在高变异性，因此很难预测慢性皮质类固醇治疗对每个患者的影响。本共识声明主要针对内源性CS探讨CS的流行病学。

内源性CS通常由垂体分泌过量的促肾上腺皮质激素（ACTH）引起，即库欣病；极少由垂体以外的肿瘤组织分泌过量的ACTH或促肾上腺皮质激素释放激素 （CRH）引起，即异位ACTH综合征、异位CRH综合征。也有约20%的CS与ACTH无关，主要由肾上腺皮质腺瘤或腺癌引起，即ACTH非依赖性CS。

内源性CS在普通人群中的发病率较低，每年每百万人口中有0.7-2.4人患病，但在特殊人群中患病率可能高达2%-5%，如难以控制的2型糖尿病或高血压。与一般人群相比，未经治疗的CS死亡率比2型糖尿病、高血压的死亡率高出2-5倍。

虽然大多数CS患者的死亡发生在诊断出感染和心血管疾病后的第一年内，但在皮质醇含量正常后的很长一段时间内，患者的死亡率仍在升高——“治愈了”的CS患者表现出持续的系统性问题，他们的生活质量受损，其严重程度与之前暴露于糖皮质激素过量的时间长短有关，通常诊断至少延迟2-3年。

共病风险增加

引起CS的高皮质醇症会给患者带来系统性的损害，导致几种严重共病的患病风险大增，包括心脑血管和代谢性疾病、骨质疏松性骨折、严重感染、肺栓塞和重度抑郁症。

80%-85%的CS患者在诊断时患有高血压，9%的患者可能在被诊断为CS之前就因为高血压危象而需住院。此外，患糖尿病的CS患者有35%-50%，血脂异常的有40%-70%。

一项研究发现，CS治疗后，高血压和糖尿病的患病率降低，血脂异常改善。但与对照组相比，缓解1年后心脏仍有持续的不良代谢风险，在平均11年的长期随访中，冠状动脉钙化和非钙化斑块的发生比对照组更普遍。

丹麦的一项研究显示，与普通人群相比，活动性CS患者静脉血栓栓塞的风险增加7倍，心力衰竭的风险增加6倍，中风的风险增加4-5倍，骨折的风险增加3倍，急性心肌梗死的风险增加3倍。最近瑞典一项研究也有类似发现，治疗后CS患者发生肺栓塞、深静脉血栓形成和脓毒症的风险仍然高出普通人群5-6倍，发生中风的风险增加3倍。

基于以上数据，CS患者的死亡率比普通人群增加2倍以上也就不足为奇了，甚至在治疗后没有缓解的患者中死亡率的增加高达5-7倍。一些研究发现，高血压和糖尿病是与CS的死亡率增加直接相关，是快速控制疾病的独立因素；围手术期中最常见的死因是严重感染，但所有死因都主要与心血管疾病有关。

由此可见，CS与心血管风险的增加有很强的关联，其中当数高血压影响最深。

CS的治疗抓住2点！

诚然，越早诊断、越快干涉，对患者而言越有帮助。CS的治疗方针很简单，只需抓住2点：一是控制内源性高皮质醇血症，二是控制血压。

①控制内源性高皮质醇血症

大多数CS需要手术作为一线治疗，包括库欣病的垂体腺瘤切除、异位CS的原发肿瘤切除、ACTH非依赖性CS中良性肾上腺腺瘤或恶性肾上腺皮质癌的肾上腺切除术。CS腺瘤小的患者在垂体手术后82%立即缓解，腺瘤大的60%立即缓解，单侧肾上腺切除术对良性肾上腺腺瘤的治愈率将近100%。

在罕见分型或有恶性肿瘤的CS患者中，手术径路的结果取决于患者的临床状况和疾病的严重程度，治疗手术如果失败，患者将应用其他方式进行治疗，包括药物治疗、放疗，甚至最极端的双侧肾上腺切除术。

药物治疗并不能治愈CS，患者需要长期维持用药。治疗CS药物的种类有影响神经递质的药物，如多巴胺抑制剂、生长抑素类似物，其对高皮质醇血症的生化控制有限，仅在30%-50%的ACTH依赖性CS病例中被报道过；肾上腺皮质激素合成抑制剂，如酮康唑、美替拉酮、奥西罗司他和米托坦，效果比影响神经递质的药物好，控制皮质醇的比例能达到50%-80%。

由于每种药物都有特定的耐受性和致使肾上腺功能不全的风险，因此应仔细监测药物的使用。严重的高皮质醇症患者术前可联合用药治疗，以快速控制高皮质醇症，改善临床状态，为手术做准备。

放疗也是CS治疗的一种选择，尤其在库欣病患者经蝶窦切除垂体腺瘤手术失败后，50%-80%的病例显示出疗效。但放疗的主要缺点是达到最大疗效通常需要2-5年时间，以及可能会发生垂体分泌缺陷。

双侧肾上腺切除术几乎能100%控制高皮质醇症，但它会导致永久性的肾上腺功能不全。尽管如此，一些专家建议，在治疗手术失败后，应更早地进行切除手术，60.5%的患者术后高血压得到改善，与保守治疗相比改善明显。然而，有高达53%的患者在双侧肾上腺切除术后有纳尔逊综合症进展的风险。

②控制血压

大多数接受了降低皮质醇类药物治疗的患者皮质醇分泌昼夜节律紊乱，因此CS患者昼夜血压谱的改变十分高发，治疗的血压评估应包括24小时动态血压监测。由于CS患者血压水平的升高与慢性暴露于过量循环皮质醇的水平有关，因此CS患者达到血压控制的理想途径是高皮质醇症的生化控制。

但实际上，虽然皮质醇水平的正常化可能改善高血压，但大约三分之一的CS患者仍然出现异常的血压水平。此外，任何高皮质醇血症的复发都可能导致血压水平新的升高，并且发现，在垂体手术后复发、最终很难实现皮质醇长期控制的患者高达33%！因此，除了对高皮质醇血症的生化控制外，这些患者还需要进行特殊的降压药物治疗。

由于在CS患者中观察到肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对血压的普遍上调作用，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-Is）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可作为降低血压水平的一线方法，同时它们还具有更好的心脏保护作用。

如果ACE-Is/ARBs的单药治疗不能实现血压控制，二线治疗上钙通道阻滞剂。它们能高效降低血压水平，且单药治疗、联合ACE-Is/ARBs应用对预防心血管事件的效果都优于其他种类的抗高血压药物。但如果患者存在中度或重度外周水肿，慎选。

如果二线治疗无效或有禁忌证，应考虑使用盐皮质激素受体拮抗剂作为三线或二线治疗。此外，它们有利于控制血压和钾水平，还可作为同时有高血压和低钾血症的持续性CS患者的一线治疗。

此外，男性CS患者可考虑依普利酮，因为螺内酯治疗期间可能会导致患者出现性腺功能减退和男性乳房发育；α受体阻滞剂和NO供体药物也可纳入考虑；应慎用β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂，这两者都可能加重CS相关的代谢共病。

总结

库欣综合征与心血管风险的增加有很强的关联，临床应对相关共病进行全面检查，为患者量身定制最合适的治疗方法。皮质醇正常化是CS高血压的治疗核心，可通过手术或针对高皮质醇血症病因的特定药物等进行治疗，血压、皮质醇未能控制的患者需要个性化进行抗高血压治疗。

参考文献：

[1]Fallo F, Di Dalmazi G, Beuschlein F, Biermasz NR, Castinetti F, Elenkova A, Fassnacht M, Isidori AM, Kastelan D, Korbonits M, Newell-Price J, Parati G, Petersenn S, Pivonello R, Ragnarsson O, Tabarin A, Theodoropoulou M, Tsagarakis S, Valassi E, Witek P, Reincke M. Diagnosis and management of hypertension in patients with Cushing's syndrome: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2022 Aug 9.

本文首发：医学界罕见病频道

本文作者：鹿其临

责任编辑：CiCi

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