靶向代谢组学技术分析（靶向菌群优化抗癌）

03 月 23 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：药物微生物组学，癌症治疗，肠-脑轴，ALS，肠屏障，社会等级，丁基化淀粉，SCFA受体，LGG，结肠炎，真菌。 ​​

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于君团队：靶向菌群，优化癌症治疗（综述）

Gut——[23.059]

① 肠道菌群可影响癌症治疗（特别是化疗和免疫治疗）效果（有效性、毒性）；② 菌群通过药动学（如代谢、酶催降解）和药效学（免疫调节）机制与癌症药物发生复杂互作，而癌症治疗也可改变菌群组成；③ 肠道菌群可作为预测癌症治疗反应的标志物，指导疗法选择；④ 菌群调节（如抗生素、益生菌/元、饮食调节和粪菌移植）已显示出优化癌症治疗的潜力，有望用于个体化医疗；⑤ 未来研究方向：鉴定对癌症治疗有显著影响的菌群、优化菌群调节方法等。

【主编评语】

肠道菌群与癌症及其治疗的关系是当前的一个研究热点。Gut近期发表了来自香港中文大学于君团队的重磅综述，总结了菌群与化疗和免疫治疗（免疫检查点抑制剂）之间的药物微生物组学互作，重点阐释了药代动力学和药效学方面的机制，探讨了这些发现的转化潜力，以及目前存在的局限性和未来的研究方向。推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）

【原文信息】

Cancer pharmacomicrobiomics: targeting microbiota to optimise cancer therapy outcomes

2022-03-11, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326264

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菌群与小胶质细胞的互作可影响渐冻症

Microbiome——[14.65]

① 低剂量抗生素处理使SOD1小鼠（ALS模型）运动机能恶化、存活率降低，伴随其菌群中有潜在益处的阿克曼菌属和产丁酸菌减少；② 而与野生型小鼠同笼饲养，对SOD1小鼠的菌群影响微弱，不影响其疾病进展；③ 抗生素促进SOD1小鼠脊髓小胶质细胞从稳态向致病转变（稳态相关基因表达下调，神经退行性疾病基因表达上调）；④ 抗生素诱导的小胶质细胞变化发生在运动机能恶化之前，提示其可能参与推动疾病进展。

【主编评语】

此前研究显示，抗生素可能对一些神经退行性疾病模型小鼠有改善作用，但对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的SOD1模型小鼠而言，抗生素反而会加重疾病。Microbiome近期发表的一项研究以此为出发点，探索了肠道菌群在ALS中的作用。结果表明，在SOD1小鼠中，菌群可能通过抑制小胶质细胞（中枢神经系统中的主要免疫细胞）从正常向致病转变，来发挥对疾病的保护性作用，提示菌群与小胶质细胞的互作可影响ALS疾病进展。（@mildbreeze）

【原文信息】

The microbiota restrains neurodegenerative microglia in a model of amyotrophic lateral sclerosis

2022-03-11, doi: 10.1186/s40168-022-01232-z

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心理压力如何破坏肠屏障？

Gut Microbes——[10.245]

① 将有菌小鼠和无菌（GF）小鼠暴露于社会干扰应激源（Str），探究应激对肠上皮细胞（IEC）、肠粘膜和肠道菌群的影响；② 有菌小鼠中，Str激活IEC的促炎、促氧化（促ROS生成）和抗菌相关基因表达，伴随粘液层变薄和细菌易位；③ GF小鼠和经抗生素处理的小鼠中，IEC对Str反应较弱，表明Str诱导的IEC转录变化依赖于完整的菌群；④ 离体实验表明，Str使GF小鼠IEC对细菌分子产生更强的促氧化应答；⑤ Str使菌群出现对宿主ROS生成的适应性变化。

【主编评语】

这是近期发表在Gut Microbes上的一份工作，研究了心理应激对小鼠肠屏障的影响。结果表明，Str诱导肠上皮细胞（IEC）表现出促炎、促ROS产生以及抗菌的转录谱变化，但这种诱导作用同时依赖于肠道菌群的存在。另一方面，肠上皮产ROS能力的增加也影响了菌群，使菌群结构向着适应ROS的方向变化。这份工作揭示了Str诱导宿主肠屏障损伤中的宿主-菌群相互作用，或为压力相关的肠道病理机制带来启示。（@Johnson）

【原文信息】

Psychological stress disrupts intestinal epithelial Cell function and mucosal integrity through microbe and host-directed processes

2022-02-20, doi: 10.1080/19490976.2022.2035661

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国内团队Cell子刊：肠道菌群如何影响小鼠社会等级

Cell Reports——[9.423]

① 社会优势地位小鼠肠道中梭菌科、普雷沃氏菌科、双歧杆菌科细菌丰度升高，韦荣氏球菌科细菌丰度降低；② 抗生素处理致肠道菌群失调和粪菌移植显示，肠道菌群是维持社会优势地位的关键；③ 丁酸钠和丁酸梭菌可恢复低级别小鼠的社会优势地位；④ 内侧前额叶皮层（mPFC）中的组蛋白去乙酰化酶HDAC2表达量与社会等级负相关；⑤ 去乙酰化酶活性是HDAC2影响社会等级的关键；⑥ HDAC2的作用仅限于mPFC中的神经细胞；⑦ HDAC2通过调节mPFC的突触活动发挥作用。

【主编评语】

肠道菌群是由多达百万亿个微生物所组成的复杂生态系统。肠道菌群与机体多种生理病理表现有关，也是部分食品营养成分发挥健康调节作用的重要“超级器官”枢纽。肠道菌群的结构和功能近年来受到研究者们的普遍关注，是食品营养、微生物和整个生命科学及医学的研究热点。但是，肠道菌群是否参与到社会等级行为的预决定过程目前尚不清楚。社会等级是在人和群居动物中普遍存在的一种基础的社会组织行为，与机体的身体和精神健康密切相关。目前，人们对于等级决定因素的认识还不充分，尤其是针对社会等级的肠脑轴机制是否存在及以何种形式存在仍不清楚。合肥工业大学汪惠丽教授团队在Cell Reports上发表一项研究，识别出一条以肠道代谢物丁酸和组蛋白去乙酰化酶HDAC2为关键靶点的肠-脑轴途径，并发现HDAC2的脑区特异性、细胞特异性的表达以及对内侧前额叶皮层兴奋性突触传递的调控作用是影响等级结果的关键因素之一。（@EADGBE）

【原文信息】

Gut microbiota shapes social dominance through modulating HDAC2 in the medial prefrontal cortex

2022-03-08, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110478

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王刚团队：丁基化淀粉可调节肠道菌群，促进PYY分泌缓解PCOS

Carbohydrate Polymers——[9.381]

① 不同短链脂肪酸（SCFAs）酰化（乙酰化、丙酰化和丁酰化）淀粉可增加大鼠盲肠、结肠和粪便中SCFAs水平。② 来曲唑诱导建立大鼠多囊卵巢综合症（PCOS）模型，丁酰化淀粉可缓解大鼠卵巢形态异常、代谢紊乱和性激素失衡症状，而乙酰化和丙酰化淀粉则无明显效果；③ 丁酰化淀粉通过激活结肠G蛋白偶联受体GRP41并促进PYY分泌缓解PCOS症状；④ 粪便菌群相比盲肠菌群，受丁酰化淀粉影响更加显著，且粪便中丁酸产生菌可能参与PCOS症状的缓解。

【主编评语】

多囊卵巢综合症 (PCOS) 是一种影响育龄妇女的内分泌疾病。对于大多数 PCOS 患者来说，改变饮食是一种经济有效的方法，几项临床试验已经表明，饮食调节可减少PCOS症状，且不会造成不良影响。PCOS与短链脂肪酸（SCFAs）之间的相关性已被广泛报道，抗性淀粉可通过肠道微生物发酵产生SCFAs，但其对PCOS的缓解仍有待研究。Carbohydrate Polymers近期发表了来自江南大学王刚团队的研究成果，发现SCFAs酰化修饰的抗性淀粉可提高大鼠远端肠内SCFAs水平，证明丁酰化淀粉可通过促进PYY分泌，增加粪便中丁酸产生菌丰度，从而减轻PCOS症状。总之，该研究为酰基化淀粉缓解PCOS症状提供了新的证据，并为使用基于抗性淀粉的饮食疗法干预PCOS提供了有力支持。（@九卿臣）

【原文信息】

Butylated starch alleviates polycystic ovary syndrome by stimulating the secretion of peptide tyrosine-tyrosine and regulating faecal microbiota

2022-03-02, doi: 10.1016/j.carbpol.2022.119304

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解析SCFA受体在肠-脑轴中的作用机制

eLife——[8.14]

① 用短链脂肪酸（SCFA）受体FFA2和FFA3的敲除小鼠，以及FFA2-DREADD（仅被其独有的激动剂MOMBA激活）小鼠模型，研究二者各自在SCFA-肠-脑轴中的作用；② FFA2/3在肠肌丛神经元中表达并促进肠道运输，FFA2特异性介导结肠PYY释放；③ 激活结肠FFA2/3都可刺激脊髓活动，活化肠道FFA3可直接调控肠道感觉传入神经元放电；④ FFA2/3在背根神经节和结状神经节表达，并通过不同的G蛋白（Gq和Gi）和机制来调节细胞的钙水平。

【主编评语】

肠道菌群发酵难消化的淀粉，产生乙酸和丙酸等短链脂肪酸（SCFA）。SCFA可通过特定的G蛋白偶联受体（如FFA2和FFA3）来发挥作用。eLife发表的这项研究采用了一个独特的小鼠模型（FFA2-DREADD），解析了FFA2和FFA3在SCFA-肠-脑轴中的作用机制，表明肠道菌群产生的SCFA可通过这两个受体在不同层面上调节神经活动。（@mildbreeze）

【原文信息】

Chemogenetics defines a short-chain fatty acid receptor gut-brain axis

2022-03-01, doi: 10.7554/eLife.73777

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天津总医院：早期定植LGG可缓解小鼠子代成年期焦虑样行为

Pharmacological Research——[7.658]

① 孕鼠妊娠第18天至分娩及子代鼠出生后0-5天分别灌胃LGG活菌与死菌；② LGG早期定植促进子代肠道发育，增加紧密连接蛋白表达，促进有益菌丰度增加，且保护作用可持续至成年；③ LGG早期定植可缓解子代成年期焦虑样行为，上调海马和杏仁核中脑源性神经营养因子和γ-氨基丁酸受体表达；④ 机制上，LGG早期定植活化结肠表皮生长因子受体（EGFR），上调5-HT转运体（SERT）进而调节5-HT能系统，阻断EGFR可减弱LGG上调SERT和紧密连接蛋白水平。

【主编评语】

新生儿期是大脑和肠道发育的关键时期，研究已经证明肠道和大脑是一个存在多种交流途径的双向系统。微生物-肠-脑轴被认为是焦虑等精神疾病发展的关键因素，因此，针对肠道菌群的早期干预对于预防焦虑具有重要意义。天津医科大学曹海龙团队在Pharmacological Research上发表的一项最新研究，发现LGG在小鼠生命早期的定植可保护肠道屏障，显著增加Akkermansia和Bifidobacteria等有益菌属丰度，并改变肠道-大脑连接，进而缓解其成年期的焦虑样行为。总之，本研究提供了一种新的焦虑预防策略，对于研究肠脑轴、开发缓解压力和焦虑的调整手段具有参考价值。（@九卿臣）

【原文信息】

Lactobacillus rhamnosus GG colonization in early life regulates gut-brain axis and relieves anxiety-like behavior in adulthood

2022-01-19, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106090

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DSS诱导结肠炎小鼠行为变化的非炎症因素

Brain Behavior and Immunity——[7.217]

① DSS诱导结肠炎小鼠表现出焦虑样行为增加和菌群结构变化，大脑中Tnf表达升高；② DSS小鼠粪菌移植的无菌小鼠（GF MT DSS）或抗生素处理小鼠（ABx MT DSS）表现出焦虑样行为增加，但无肠道及神经炎症；③ 三组菌群结构存在差异，Lachnospiraceae，Ruminococcaceae，Muribaculaceae属均富集；④ DSS组肠内丙酸盐和异戊酸盐均增加，GF MT DSS组丙酸盐减少，ABx MT DSS组无明显变化；⑤ DSS或粪菌移植导致的特征菌属富集可能导致焦虑样行为产生。

【主编评语】

这是一篇刚刚发表在Brain, Behavior, and Immunity的一份工作。作者通过比较DSS诱导结肠炎小鼠以及接受其粪菌移植的无菌小鼠或抗生素处理小鼠的行为变化、菌群结构和炎症水平，探究焦虑样行为的产生机制。该研究发现，在有无炎症条件下焦虑样行为均存在，但三组小鼠菌群结构存在差异，肠内容物代谢组水平也有所不同，其中共性是Lachnospiraceae，Ruminococcaceae，Muribaculaceae属出现富集。这份工作揭示了除了炎症外的其他行为变化驱动力，特别是肠道菌群的重要性。（@Johnson）

【原文信息】

Colitis-associated microbiota drives changes in behaviour in male mice in the absence of inflammation

2022-03-05, doi: 10.1016/j.bbi.2022.03.001

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亨廷顿病小鼠模型的肠道真菌变化

Microbiology spectrum——[7.171]

① 收集4-12周龄的亨廷顿病（HD）小鼠模型与野生型小鼠粪便样本，对肠道真菌谱进行对比分析；② 在12周龄时，HD小鼠的肠道真菌β多样性与野生型小鼠显著不同，4-10周龄则无显著差异；③ 在12周龄时，HD小鼠的肠道真菌α多样性显著高于野生型小鼠；④ 限制性马拉色菌、解脂耶氏酵母及曲霉菌属等关键分类群与HD呈负相关；⑤ 在12周龄时，HD相关真菌与罗伊氏乳杆菌呈负相关。

【主编评语】

Microbiology spectrum上发表一项最新研究，对比分析了亨廷顿病小鼠模型与野生型小鼠的肠道真菌多样性及组成差异，并发现罗伊氏乳杆菌与亨廷顿病相关真菌呈负相关。（@aluba）

【原文信息】

Alterations in the Gut Fungal Community in a Mouse Model of Huntington's Disease

2022-03-09, doi: 10.1128/spectrum.02192-21

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感谢本期日报的创作者：胡悦，mildbreeze，DMG-Quasimodo，拍了花宝贝，九卿臣，点点，Johnson，aluba

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