肺部真菌感染诊断报告（如何根据诊断要素）

侵袭性肺部真菌感染（IPFI）不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。而引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。

中国肺真菌病前五位病原菌 [1]

我国流行病学研究发现，检出前5位的肺真菌病依次为肺曲霉病（180例，37.9%）、肺念珠菌病（162例，34.2%）、肺隐球菌病（74例，15.6%）、肺孢子菌病（23例，4.8%）及肺毛霉病（10例，2.1%）；但需要强调的是念珠菌的检出不等于就是侵袭性感染，念珠菌经常会有定植的情况，是否侵袭性感染需要结合临床综合判断。

常见肺真菌病合并主要基础疾病不同

糖尿病、慢阻肺、心血管疾病、肺部肿瘤等，都是常见的合并肺真菌病的基础疾病。

常见肺真菌病合并基础疾病比较

肺念珠菌病合并慢性基础疾病的比例最高（与其他各组比较有显著差异，P<0.01）

肺隐球菌病合并慢性基础疾病的比例最低（与其他各组比较有显著差异，P<0.01）

从临床来说，肺曲霉病往往合并慢性基础疾病；但本团队近期研究发现，宿主免疫功能正常的人群，比如建筑工人、卡车司机、油漆工人等具备职业暴露史或者由于环境过度暴露同样会出现侵袭性肺曲菌病；例如宿主健康的人群由于外出旅游环境的暴露出现侵袭性肺曲霉病。所以，现在大家应该越来越认识到，侵袭性曲霉菌不仅发生在免疫宿主低下的人群；隐球菌常见于健康且没有基础疾病的病人中，肺隐球菌无症状或仅有低热伴干咳；当然自身免疫疾病长期使用免疫抑制剂或使用激素的病人相对也比较易感隐球菌。

常见肺真菌病确诊途径比较

从临床上肺真菌病的确诊途径来说，曲霉菌和隐球菌主要是通过组织病理学明确诊断；而念珠菌往往由于粘膜屏障破坏引起内源性感染，所以使用血培养阳性诊断率比较高。

一般情况下，免疫受损较轻时，念珠菌即可引起感染。曲霉菌感染的时候，宿主的T淋巴细胞比例更低、细胞免疫功能更差，但是刚才也特别强调了，我们现在碰到不少的环境过度暴露的病人，也可能会引起真菌感染，尤其是像重症流感病毒等感染继发曲霉感染的风险也在增加，这也是尤其值得我们关注的问题。

免疫损害早期念珠菌比曲霉更易感染

该研究纳入美国23所移植中心2001年至2006年接受造血干细胞移植的患者875例，念珠菌、曲霉是最常见的感染致病真菌。

发生侵袭性念珠菌感染的中位时间是造血干细胞移植术后第61天 [2]；

而发生侵袭性曲霉感染的中位时间是造血干细胞移植术后第99天 [2]。

免疫损伤时间延长，出现真菌感染类型不断增多

免疫损伤1个月内是念珠菌高发期 [3]，免疫损伤后1～6个月深部曲霉感染明显增加 [4]，念珠菌感染常见于采用引流装置和留置导管的患者 [4]。

免疫损害6个月后：此阶段多数为社区感染，IFI多见于加强免疫抑制、再次手术以及留置导管和引流装置的患者 [4]。对于肾、心脏和肝移植受者，在此阶段可能发生新型隐球菌感染和慢性曲霉感染，女性患者可以反复发生妇科系统真菌感染 [4]。在临床上，HIV病人、自身免疫疾病的病人、ANCA相关性血管炎、粒细胞缺乏的病人，他们感染肺孢子菌肺炎（PCP）的风险也是显著增加。

念珠菌广泛定植于人体的多个部位

肺念珠菌病的菌种分布

念珠菌感染的危险因素

我们认为念珠菌定植的比较多，在体内有诸多部位定植，但是在临床上，会经常碰到定植和感染转换的过程。由于机械屏障破坏或免疫屏障破坏，念珠菌会从定植状态演变到内源性感染。

念珠菌为内源性感染，其致病机制与曲霉存在差异

特别强调大部分念珠菌属于内源性感染，即作为正常菌群定植的念珠菌因内外环境改变和人体免疫功能下降而转为致病相，从而引起感染 [7]。在重症监护室等多种操作存在的医疗环境下非常容易出现感染。曲霉主要是外源性（吸入为主）感染，是否致病多与宿主免疫功能有关 [8]。

呼吸科多种疾病易感念珠菌

在临床上，患有基础疾病的病人，比如慢阻肺、哮喘、糖尿病等人群非常易感念珠菌。在这种情况下，我们还是要考虑病人是否需要抗真菌治疗，尤其对于ICU重症病人来说，当培养到念珠菌时，不要认定为定植，还是要考虑有没有可能出现内源性感染的风险。

体内留置导管更常见肺念珠菌病

血管内导管置入是念珠菌感染高危因素

回顾性收集西班牙大型综合医院2005年1月至2008年11月所有静脉导管尖端念珠菌培养阳性患者数据，排除念珠菌感染及临床数据不足患者后共40例，分析不同操作状态下念珠菌检出情况 [9]。

临床研究发现，不同部位血管内导管置入均可导致念珠菌感染，其中颈内静脉导管置入所致念珠菌感染比率可高达55%。

机械通气是患者呼吸道念珠菌感染的高危因素

一项前瞻性、病例对照研究纳入2008年2月至2009年1月期间土耳其6个医疗中心的患者，分为念珠菌感染组和对照组，83例感染组患者中有39例（47%）接受机械通气治疗，221例对照组中有85例（38.5%）接受机械通气治疗 [10]。

研究发现：接受机械通气治疗的患者感染念珠菌比例更高。

广谱抗生素使侵袭性真菌感染几率大大增加

一项多中心回顾性研究，收集2008年至2009年全国16家医院共474例满足诊断标准的肺真菌病患者，肺真菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占34.6%（164/474），肺念珠菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占62.3%（101/162）[11]。

我们临床上碰到较多广谱抗生素的使用，虽然在我国一直呼吁大家不要滥用抗生素，但是目前还或多或少存在一些滥用的情况，比如病毒性肺炎根本没有必要使用各种抗生素、还有一些自身免疫性疾病肺部累及也会误诊为细菌感染而过度使用抗生素，这样就会导致我们对疾病判断不准确的情况下，抗生素的过度使用和暴露而增加真菌感染的风险。

关注念珠菌「定植」转化为「感染」的风险因素

真菌感染机制复杂，大量定植常导致侵入血流引起菌血症、成为全身真菌感染的重要预警[12]。

屏障破坏让真菌有机可乘——从定植到入侵转化

我们特别要关注的问题——念珠菌从定植转化到感染的过程，不要看到分离出念珠菌就很轻描淡写地认为它就是定植，而要密切随访病人的临床情况是否出现侵袭性感染；现在使用免疫荧光找真菌检测技术如果能找到假菌丝，也提示这种念珠菌具有一定的侵袭性。

念珠菌感染的诊断非常困难，临床及影像学表现不像曲霉菌和隐球菌感染典型

念珠菌通常定植在体内，口咽部、痰、小便、大便内培养到的病原体很难判定是定植还是感染；临床表现缺乏特征性，诊断指标无特异性；继发性真菌感染的表现易被基础病和治疗药物干扰；常为混合性感染，且易被细菌感染混淆。

常见肺真菌病的临床症状比较

念珠菌容易出现发热，内源性感染病灶比较广泛出现呼吸困难；而曲霉菌最大的临床特征是痰血和咯血；隐球菌的症状往往比较隐匿或者较轻。

常见肺真菌病的呼吸系体征比较

念珠菌感染肺部湿罗音相对比较多见，因为病变范围比较广泛，往往会出现紫绀的表现；而隐球菌感染的是一些宿主免疫功能好的人群，可能在体检发现肉芽肿性病灶，经常没有阳性肺部体征。

从影像学来说，空洞在肺曲霉病中更常见

实变及胸腔积液在肺念珠菌病中更常见

念珠菌感染的影像学缺乏特异性

念珠菌感染的影像学表现

念珠菌感染很容易累及到胸膜，而PCP往往是以磨玻璃样的两肺间质改变、有时有囊腔样改变，胸膜少有累及。

年龄：34岁，性别：男，职业：销售。无基础疾病。

主诉：发热伴咳嗽一月余。

患者1月前无明显诱因下出现发热，最高38℃，多为午后，伴有盗汗及刺激性干咳，偶咳黄脓痰，痰中带血，无胸痛、胸闷、气促等表现；

于14-12-5至区中心医院血常规示 WBC 11.4×10^9/L，N% 78.9%，予以头孢呋辛等抗感染治疗1周后患者症状无改善；于14-12-15收住，予克倍宁及左氧氟沙星抗炎治疗1周余，复查胸部CT提示肺内病灶有进展，更换抗生素为舒普深3.0 ivgtt Bid、万古霉素0.5 ivgtt q8h ，患者体温仍持续不退、咳嗽剧烈且盗汗加重转入我科。

辅助检查

WBC 13.4×10^9，N% 75.4%。

ESR 42mm/h, CRP 6.34 mg/dl，补体正常。

免疫球蛋白IgG 1870mg/dl，免疫球蛋白IgA 351 mg/dl，免疫球蛋白IgE 432IU/ml。

免疫球蛋白IgM 158mg/dl CD3 71.4%、CD4 38.8%、CD8 23.7% CA125 38.7U/ml↑，CA199、NSE、CEA等正常。

G试验 阴性（隐球菌荚膜厚，G试验多阴性）。

血气分析正常。

ANA、ENA阴性。

P-ANCA PR3 20.19↑MPO阴性，C-ANCA 阴性。

循环免疫复合物0.071↑。

痰细菌、真菌培养阴性。

TB涂片 阴性。

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这位年轻男性的临床表现是一个亚急性的过程，白细胞、中性粒细胞细胞高，发热伴咳嗽一月余，看似为社区获得性肺炎。但是使用各种抗生素治疗都没有好转，然后进行相关的病原学检查、气管镜检查均为阴性；CT定位下经皮肺穿刺：肺隐球菌。

从影像学我们可以看到，双肺类似实变样改变，一般会考虑为细菌性肺炎，但仔细看CT可发现在实变中有空洞的改变，周围有些晕征的改变，而且抗细菌治疗无好转，此时需要考虑是不是治疗未覆盖真正的病原体。

肺部隐球菌感染的早期，多数患者无症状，少数患者可出现高热、轻咳，咳黏液痰，甚至合并盗汗等全身中毒症状。轻症者体检发现孤立的结节状阴影误诊为肺癌而手术。肺隐球菌最主要的改变往往是一些肉芽肿的孤立的病灶，但是在临床也会碰到少数患者呈急性肺炎表现，可以肺实变、急性间质性炎症表现为弥漫性浸润或粟粒样病灶。隐球菌还可侵犯中枢神经，对脑膜和脑组织有亲和性，故80%的脑隐球菌感染后死亡。乳胶凝集试验特异性非常高，动态监测滴度变化可部分预测疗效。

血清学有关检查在肺隐球菌病诊治的价值

G试验：人体的吞噬细胞吞噬真菌后，能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高，1-3-β-D-葡聚糖可特异性激活鲎变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固。能对临床常见的侵袭性真菌感染作出早期判断，尤其是能很好地将念珠菌的定植与感染区分开；有较好的敏感性和特异性。

G试验对肺隐球菌的诊断往往不敏感，因为接合菌的细胞壁没有1,3-β-D葡聚糖成分，而隐球菌细胞壁外的厚荚膜阻止了1,3-β-D葡聚糖向外释放。不能检出接合菌和隐球菌，因此存在假阴性。

乳胶凝集试验

在临床诊断中特异性较高，符合临床表现和乳胶凝集试验要考虑。结节病、系统性红斑狼疮等均与新生隐球菌荚膜多糖抗原存在交叉抗原，从而引起假阳性。而高浓度隐球菌抗原所致的钩带现象以及体内未知非特异性蛋白对隐球菌抗原的掩盖效应，能够引起假阴性，1次阴性不能完全排除隐球菌。滴度测定有助于判断治疗效果。在与风湿免疫科的主任进行MDT讨论中，我们发现自身免疫疾病的病人容易出现真菌免疫检测指标假阳性的问题。

肺隐球菌影像学及病理分型

桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）——念珠菌和隐球菌

曲霉菌和宿主的相互作用 [14]

在临床上，曲霉菌感染可以呈现不同的状态。当机体的抵抗力比较差，曲霉菌的致病力比较强的时候表现为急性或亚急性感染；但是在机体的宿主免疫和曲霉处于相对平衡的情况下，表现为慢性空洞、曲霉肿、慢性纤维化等；当机体免疫过强的时候表现为ABPA的变态反应。但我们关注到在临床上诊治的侵袭性肺曲霉病患者中同时存在变态反应，有些病人喘息非常严重，包括慢阻肺急性加重的病人，也会由于曲霉菌感染引起急性加重，这种病人的喘息用激素无法缓解，使用抗真菌治疗后会得到有效控制。

IA和宿主的相互作用

曲霉菌根据感染类型不同影像学表现不同，很多COPD病人表现为气管-支气管炎型，似乎看不到肺实质真菌感染的迹象，但是做荧光找真菌、痰的真菌培养就能发现曲霉菌，部分慢阻肺病人下呼吸道存在曲霉菌定植，会导致气管-支气管炎型感染的半侵袭状态；当COPD合并播散性肺曲菌感染死亡率比较高，我们团队包志瑶医生等报道过类似病例。

环境是IA危险因素之一 [15]

环境对肾移植患者曲霉感染的评估分析

环境因素非常重要，询问病史尤其要仔细问职业接触史、外出旅游等。之前有一个病人外出观赏油菜花，回来后就出现侵袭性曲霉菌感染；还有一个病人是在菜市场卖菜，滑倒以后吸入污水，最初表现的轻度支气管肺炎，但病人病情急剧进展2个星期左右因多脏器功能衰竭死亡。所以再次强调不要认为曲霉菌只发生在免疫宿主异常的病人。

诊断构成要素二：临床体征

IA感染无特征性临床体征，可以是发热、呼吸困难等，也会出现咯血，因为曲霉菌的菌丝会栓塞在血管、产生咯血的表现。病原体的检出需要一定的时间，难以早期确诊，而延误治疗常导致患者死亡，需要临床、体征联合辅助检查以及影像学等共同协助诊断。

肺炎和持续高热是IA主要临床体征 [16]

一项为期6年的曲霉菌调查研究显示：肺部是IA感染的最常见部位（95%），大多数患者发展成肺炎和持续高热（96.5%）且应用广谱抗生素无效。85%的患者出现发热，大多数患者出现一个以上临床体征，部分患者有第二感染病灶，如脑、肾、心包膜、心内膜，少部分患者无临床体征。

CT影像学检查有助于IA的诊断 [17], [18]

在影像学中，曲霉菌沿气道分布，有晕轮征、实变、梗死形状的结节、空洞、空气半月征，但是在临床中有些病人不一定典型，尤其是病毒感染后引起继发的侵袭性肺曲霉病，它的影像学有时不典型。所以说在临床的早期诊断和治疗是非常困难的。

早期CT检查有助于提供IA治疗满意率 [19]

CT结果显示晕轮征或新月征可提示患者罹患侵袭性肺曲霉病，此时即开始抗真菌治疗而不等待耗时数天的真菌学培养结果，将极大的提高真菌感染治疗满意率。最近一项回顾性比较343例肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果显示：根据CT结果阳性（有晕轮征或新月征）但无真菌学证据时即开始治疗的满意率为54%，等待试验室真菌培养结果阳性确诊后再进行治疗将使治疗满意率降低 23％。

诊断构成要素三：微生物学

呼吸道分泌物等微生物学证据可早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染。

GM检测有助于IA快速诊断 [20]

敏感性较高、特异性好

半乳糖甘露聚糖（GM）是第一个用于曲霉菌检测的抗原，采用ELISA法检测GM抗原是目前公认的最为敏感的检测方法。一项比较了GM与PCR及G试验的对曲霉菌检测的敏感性和特异性的研究表明：GM检测的ROC曲线下面积最大，对血液病IA高危患者的诊断敏感性最好。

现在大家比较重视BALF GM试验的价值，特别强调一下，BALF-GM试验存在假阳性，因为曲霉菌会定植，BALF-GM试验高，不一定是曲霉菌感染。我们临床诊断一定要根据临床症状综合判断，而且BALF-GM试验的CUT-OFF值最好界定0.8～1.0，它的特异性才有所升高，如果按0.5算，会导致很多假阳性的问题。

支气管肺泡灌洗液GM检测 [21],[22],[23]

在一项有160位患恶性血液病伴中性粒细胞减少的患者（17 位为确诊、可能及疑似IPA）参加的临床研究表明：基于CT检查的肺泡灌洗液（BAL）GM检测的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）均为100%。

诊断构成要素四：组织病理学

确诊需要有感染部位组织细胞学的证据或无菌标本的阳性培养结果，在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据。

病例一 环境因素要关注

女性，63岁，外出旅游后低热伴轻度咳嗽，无基础疾病。用莫西沙星抗生素治疗10天左右病灶进展，血常规及N比例基本正常，T-SPOT阴性、G试验阴性、乳胶凝集试验阴性。

治疗前CT：

影像学特点：

出现结节边界不清，斑片实变，还有些支气管不通畅等，最后在病人的呼吸道发现曲霉菌，经过伏立康唑治疗后好转。

病例二 关注慢阻肺合并侵袭性肺曲菌

男，80岁，慢阻肺30余年年，长期吸入舒利迭及思力华治疗，急性加重住院。治疗后好转出院，3天后发热伴气喘再加重入院。

当时从肺实质的影像学来看，细菌感染似乎不严重。患者近期曾使用全身激素、广谱抗生素，又因病人长期使用吸入激素，有没有可能存在真菌感染的问题？后来我们使用荧光找真菌看到了镜下散落孢子以及分隔真菌丝，在荧光显微镜下看到分隔菌丝和鹿角状菌丝往往提示曲霉菌感染，后来我们从痰培养证实为烟曲霉。这个病人使用伏立康唑治疗后很快得到缓解。

微生物学检查：

病例三 关注糖尿病合并侵袭性肺曲菌病

患者，中年男性，57岁，货车司机（经常夜里开车）。

现病史：患者20多天前无明显诱因下出现咳嗽、咳黄色黏痰，偶有痰中带血，伴有活动后胸闷、气促，呈进行性加重，伴乏力、纳差，无发热、畏寒，无胸痛、心悸，于2018-01-13日在当地医院就诊。似乎是社区获得性肺炎的临床表现，予以莫西沙星、头孢曲松钠等药物治疗，效果差，查胸部CT发现双肺散在结节状高密度影，内有空洞，病情进展迅速，出现了心功能衰竭、肾功能衰竭、多脏器功能衰竭。既往长期吸烟，有糖尿病，未规范用药，血糖水平不监测。

2018-02-01痰培养曲霉菌生长。

【2018-02-05，上海瑞金医院】痰高通量测序结果显示仅有曲霉菌生长。

2018-02-08本院，床边胸片如下：

血常规：白细胞计数 27.04x10^9/L，中性粒细胞% 91.6％，血红蛋白 123g/L，血小板计数 284×10^9/L；

血生化：葡萄糖 17.55mmol/L，白蛋白 20g/L，钾2.49mmol/L；

血气分析：PH7.50，PO2 7.16kpa，PCO2 4.50kpa，HCO3-25.4mmol/L。

注：在临床中，曲霉菌感染也可以使白细胞升高，不是白细胞升高只是细菌感染。

诊治经过

于2018-02-01转入我院住院治疗，入院后予以病重，吸氧，监护，其痰液粘稠，肺部广泛哮鸣音，气促明显，病情进展迅速，血象高，血气提示氧合指数200mmHg。

予以泰能、利奈唑胺广谱覆盖抗感染，伏立康唑抗真菌；胸腺肽提高免疫力等综合治疗，后查痰检高通量测序结果显示「仅有曲霉菌生长，无其他细菌生长」，停用抗细菌药物，并继续伏立康唑抗真菌，症状改善慢，后联合使用两性霉素B后好转，口服伏立康唑序贯。

2018-03-02日治疗后临床好转，复查胸部CT：多发病灶，多发坏死空洞。

减量后病情反复

糖尿病病人合并肺曲霉菌感染后，对结构的破坏非常明显，而且病程很长。出院后继续规律性口服伏立康唑200mg bid口服，于2018-06-05日伏立康唑减量为100mg bid口服，患者于2018-06-09睡前突发咯血，鲜红色血痰，共八口左右，量约50ml，伴咳嗽加重，又入院进行伏立康唑静脉治疗半个月症状好转。

药物治疗

在抗曲霉菌治疗中使用较多的是：三唑类：伏立康唑和伊曲康唑；棘白菌素：卡泊芬净；多烯类：两性霉素B脂质体。

危重患者可选择联合治疗，如伏立康唑 卡泊芬净（血液科常用），两性霉素B 伏立康唑（研究少），两性霉素B 卡泊芬净。

侵袭性肺曲霉菌病治疗疗程？

我诊治过几个病人，他们在减药或停药的过程中出现了疾病和影像学的加重、反复，所以具体疗程为多久？可能主要依赖于基础疾病和免疫状态。有时碰到侵袭性非常强的肺曲霉菌病，影像学有时就很难吸收，对肺的破坏也很难逆转。在这个情况下，治疗疗程至少要半年以上。

小结

侵袭性肺真菌感染在呼吸科、血液科、肾脏科、风湿免疫科都很常见。在侵袭性肺真菌病影像学图集感染中，曲霉最高发且病死率最高，念珠菌主要是内源性感染，有时和细菌混合感染在临床诊断比较困难，而且还需要判断是定植还是感染。对于真菌的治疗过程，相对来说，尤其是曲霉或者隐球菌这样的疾病，如果是宿主免疫治疗比较差、有基础疾病的病人，要适当延长抗感染疗程。

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