有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)

羟基是一种常见的极性基团,化学式为-OH。羟基与水有某些相似的性质,羟基是典型的极性基团,与水可形成氢键。在无机化合物水溶液中以带负电荷的离子形式存在(OH-),称为氢氧根。羟基主要分为醇羟基,酚羟基等。

"羟"是化学家发明的字,以"氢"与"氧"二字各取一部份造出。读音则是"氢"的声母(qīng)加上"氧"的韵母及声调(yǎng)利用反切的方式合成一个字。因为j/q/x后面必须接i或ü,所以拼音作qiǎng。

羟基广泛存在于许多生理上和合成上有意义的化合物中,如核苷,碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链。另外,羟基也是有机合成中一个很重要的官能基团,其可转变为卤素、氨基、羰基、羧基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中,我们常常需要将羟基保护起来。在含有多官能团复杂分子的合成中,如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物合成时的关键所在。如紫杉醇的全合成,羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯,以醚更为常见。一般用于羟基保护的醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多,但在糖及核糖化学中较为多见。

2. 羟基苄醚保护及脱除

一般羟基的苄醚保护主要有苄基,对甲氧苄基及三苯甲基醚。

2.1苄基醚保护羟基 (Bn-OR)

一般烷基上的羟基在用苄基醚保护时需要用强碱,但酚羟基的苄基醚保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可,回流情况下,这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右,因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可用DMF做溶剂,提高反应温度,或加NaI,KI催化反应。

苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法,Pd是理想的催化剂,用Pt时会产生芳环上的氢化作用。在含色氨酸的肽中氢解苏氨酸常会导致色氨酸还原成2,3-二氢衍生物。非芳性的胺可以使催化剂活性降低,阻碍O-脱苄;在氢化体系中加入Na2CO3可以防止苄基被裂解,但可使双键发生还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键的裂解(H2,5% Pd-C,97%产率)。一般而言选择性的大小取决于取代的类型及空间位阻的情况。与酯共扼的三取代的烯烃存在时,苄基的水解也有相当好的选择性。对甲氧苄基基团存在时,苄基的水解(Pd-C,EtOAc,室温,18小时)有非常好的选择性。在反应体系中加入Pyridine 可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区别。苄基的氢解有溶剂的作用,如下列表:

Effect of solvent on the hydrogenlysis of benzyl ether

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(1)

2.1.1烷基羟基的苄基醚保护示例(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1529)

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(2)

化合物1(12.1 g)溶于DMF(200mL)中,再用60%NaH(1.32 g),苄基溴(6.44 g)和四丁基碘化铵(0.11 g)处理。将反应混合物在室温搅拌1.5h。产物通过硅胶色谱纯化,用甲苯-乙醇(20∶1)洗脱,得到化合物2(14.0 g,99%)。

2.1.2 酚羟基的苄基醚保护示例

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(3)

在搅拌条件下,向化合物1(37.65 g,277 mmol)的EtOH(135mL)溶液中加入苄基氯(36.5 g,289 mmol),KI(1.75g,10mmol)和K2CO3(24.6 g,178 mmol)。 将所得混合物回流5小时。使混合物冷却至室温,并真空除去溶剂。向残余物中加入水(100mL),并用Et2O(80mL 3)萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠,水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩,得到粗产物,将其蒸馏得到化合物2(49.1 g,79%)。

2.1.3苄基醚氢解脱保护示例(J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1746)

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(4)

将化合物3(105 mg)加入含有1M盐酸(0.5 mL)的乙醇(10 mL)中,在10%钯/碳(50 mg)存在下,在3.4 MPa的初始氢气压力下氢化过夜。产物通过硅胶色谱纯化,用甲苯-乙醇(3∶1)洗脱,得到化合物4(90 mg,定量)。

2.2对甲氧基苄基醚保护羟基 (PMB-OR)

各种甲氧基苄醚已经合成得到并被用作保护基。实际上甲氧基取代的苄基醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。下表给出了用二氯二氰苯醌去保护时的相对速率。

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(5)

Cleavage of MPM, DMPM, and TMPM ethers with DDQ in CH2Cl2/H2O at 20oC

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(6)

一般而言,对甲氧基苄醚在合成中更为常用,羟基上对甲氧基苄基的方法和苄基类似,但脱除除了氢解的方法外,还可以氧化除去。

2.2.1对甲氧基苄基醚保护示例(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459)

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(7)

在氩气下,向搅拌的NaH(26mg 1.09 mmol)的DMSO(1 mL)悬浮液中,滴加化合物1(250 mg,0.78 mmol)的THF溶液(3mL)。45分钟后,在室温下,加入MPM氯化物(158 mg,1.01 mmol),并继续搅拌3小时。将混合物倒入饱和的NH4Cl水溶液中,然后用乙醚萃取。萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤,再用MgSO4干燥,真空浓缩,得到油状物,将其在短硅胶柱上进行色谱分离,用EtOAc-正己烷(1:1)洗脱,得到2296 mg,86%的无色油状物。

2.2.2 在苄氧基存在下选择性脱去对甲氧基苄基示例(Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2459)

有机合成的关键知识点(有机合成中的羟基保护方法有哪些)(8)

在室温下,向搅拌的化合物2(92 mg,0.286 mmol)的DCM(2.9 mL)和水(0.17mL)溶液中添加DDQ(97 mg,0.427 mmol)。2.5小时后,通过过滤除去沉淀的DDQH,并用少量DCM洗涤。合并的DCM溶液,用饱和NaHCO3溶液洗涤,饱和氯化钠水溶液洗涤,并用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂,得到油状物,将其在硅胶柱上进行色谱分离,用EtOAc-正己烷(1:1)作为洗脱剂,得到无色固体,为化合物1 (43.8 mg,84%)。

未完,待续。

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