第七版肺癌治疗指南（Canakinumab独辟肺癌治疗炎症）

自从CANTOS试验开启后，Canakinumab的旅程开始变得不同寻常。CANTOS研究是第一个提示肿瘤发生与炎症关系的大型Ⅲ期临床研究。虽然研究的终点指标与肿瘤无关，但肿瘤发生作为这项试验安全监测计划的一部分，其评判均是在盲态下由独立的肿瘤专家委员会作出，为揭示炎症与肿瘤关系提供了一项级别较高的证据。

肿瘤治疗跨入免疫时代。2019新版医保目录有PD-1抑制剂成功入围，足以见证其在治疗中的重要性。而层出不穷的肿瘤免疫单药或联合用药临床研究，更为此类产品未来拓展广阔的应用空间奠定基础。

只是现有产品还有美中不足的地方，已获批上市的肿瘤免疫治疗药物作用机理比较单一，作用对象多是T淋巴细胞，通过阻断肿瘤对T细胞抑制或增强T细胞功能发挥作用，如我们较为熟知的PD-1抑制剂和CAR-T细胞疗法。然而，肿瘤偏偏具有高度异质性的特点，因此通常仅有20%左右患者能从已上市产品中获益，其中部分早期应答病人，后期也可能出现耐药，但亦有少数癌症晚期患者在接受肿瘤免疫治疗后病情获得持久缓解。

鉴于此，开发更多不同机制的抗肿瘤免疫产品，扩大肿瘤免疫治疗药物的人群获益范围，可能是让更多肿瘤维持长期不再进展的新思路，尤为对于肺癌、肝癌等恶性度高、进展迅速的肿瘤，Canakinumab，就是一位在肺癌治疗中探索肿瘤免疫治疗新路线的“战士”。

新兵的跨界旅程

把Canakinumab（ACZ885）称为战士，不仅是因为它或有机会成为打败肿瘤细胞的新药，还因为从2009年获批以来，它已帮助人类战胜多个疾病，这些疾病单名字就显得拗口，如首个适应症：冷吡啉相关的周期性综合症，在美国发病率仅百万分之一。也因为这些罕见的适应症，它还出现在了国家药审中心发布的第一批临床急需境外新药名单中。

已获批的这些适应症，若从Canakinumab 的作用机理解释，并不令人意外，它们都与免疫系统过度激活有关。而Canakinumab 正是靶向IL-1β的选择性免疫抑制剂，IL-1β是一个重要的免疫系统调节蛋白，活性过高可导致自身免疫紊乱。不过自从CANTOS试验开启后，这位疾病战士的旅程开始变得不同寻常。

CANTOS是一项针对心血管疾病的随机、双盲、安慰剂对照大型国际多中心临床研究，共入选来自39个国家的10,061例合并超敏C反应蛋白（hs-CRP）升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者，随机分为 4 组：安慰剂组、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 组，中位随访时间 3.7 年，以心脏病发作、卒中和心血管死亡作为复合主要研究终点。

巧合的是，入组的这过万名受试者既往都没有癌症病史，有24%的志愿者保持着吸烟的习惯，47%的志愿者过去有吸烟史，且其体内表明有炎症反应的C反应蛋白水平均有升高，因此CANTOS研究也成为观察炎症与肺癌发生、发展关系的一个理想的研究队列。

而免疫抑制剂的临床研究通常都会把癌症的发生率变化作为一项重要的不良反应观察指标，Canakinumab 也不例外，所以在研究结束统计不良反应数据时即可发现用药与癌症发生率的关系。只是这个关系让很多人大吃一惊，试验组的癌症发生率不但没有升高反而明显降低，而且用药剂量越高的组降低越明显，由此该药前往癌症治疗之旅的大门被推开了一条门缝。

图1 ACZ885降低肺癌发病率（上）和死亡率（下）

《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》都发表了这一研究的结果。单看肺癌这一项数据，安慰剂组中肺癌占全部癌症发病数的26%和死亡数的47%，在Canakinumab 组则分别只有16%和34%。尤其在300mg剂量组观察到肺癌相对发生率降低了67%，肺癌死亡率降低了77%。因此，CANTOS研究结束以后，随即诺华在全球开启了4项关于Canakinumab 治疗肺癌的国际多中心临床研究^[2]。

突破肿瘤炎症防线

事实上，促使进一步试验开展的因素并不只是CANTOS研究。近几年随着肿瘤免疫疗法研究的不断深入，肿瘤微环境的相关研究开始受到重视，各方都在探索如何提高肿瘤免疫疗法的应答率，“冷肿瘤”与“热肿瘤”相互转化等新概念也被提出，此外还有许多研究发现癌症是从局部长期炎性刺激发展而来，以及在癌细胞周围发现IL-1、IL-17、IL-22等炎症相关因子，这些都使肿瘤与炎症关系成为热议的研究话题^[3]。

在Pubmed搜索“肿瘤”和“炎症”两个关键词，能够找到已发表的多项关于肺癌、肝癌、头颈癌、乳腺癌等肿瘤与炎症关系的研究结果，提示肿瘤会通过炎症反应，构建有利于自身生长转移的免疫防线，抑制免疫细胞对其的追杀，有多个研究提到了IL-1β在肿瘤发生中的介导作用。因此，如果抑制肿瘤的炎症反应，有可能会改善现有癌症患者的预后。这方面猜想已有早期研究提供部分佐证，如长期使用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药会降低大肠癌和肺腺癌的死亡率，同时已有多个抗肿瘤产品获批上市的CDK靶点也与炎症有关^[4]。

图2 肿瘤炎症反应抑制剂的作用机制

诺华早期的动物实验结果同样表明IL-1β等细胞因子会促进肿瘤血管的生成和肿瘤生长。同济大学医学院肿瘤研究所所长、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授亦认为，肿瘤炎症反应和炎症因子在肿瘤的发生、发展、进展和侵袭中起着举足轻重的作用，可以尝试针对肿瘤炎症反应开发相应的抑制剂。他觉得当下关于这方面的研究还比较少，更多研究关注的是免疫检查点抑制剂，这比较可惜，从理论上说这两类药物是有联用机会的。

因此，CANTOS研究的重要意义在于，其是第一个提示肿瘤发生与炎症关系的大型Ⅲ期临床研究，虽然研究的终点指标与肿瘤无关，但肿瘤发生作为这项试验安全监测计划的一部分，其评判均是在盲态下由独立的肿瘤专家委员会作出，为揭示炎症与肿瘤关系提供了一项级别较高的证据。

等待幸运之神降临

Canakinumab 若最终可以证明其在肺癌治疗中的确切疗效并成功获批上市，对于改善部分肺癌患者的预后将产生积极影响。

现临床上针对肺癌的治疗方法主要有手术、化疗、靶向治疗和肿瘤免疫疗法，在过去15年时间里，随着靶向治疗和肿瘤免疫疗法的更新迭代，晚期肺癌患者的生存时间已明显延长。靶向药物的出现显著降低了化疗药物的不良反应，提高了具有EGFR、ALK等突变患者的生存时间，而PD-1抑制剂的出现更令少数晚期患者实现长期生存。

然而，当前的治疗仍有两大痛点等待解决，第一是耐药问题，其次是如何让更多患者的病情长期缓解。

对于是没有驱动基因导致的非小细胞肺癌，在使用PD-1抑制剂治疗后，若疾病进展，其后的治疗非常有限，只有化疗可以选择。而对于有驱动基因的非小细胞肺癌，已上市的靶向药物多不能阻止短时间内耐药的产生，多数产品的中位无进展生存期（PFS）小于一年。

同时相比于研究比较成熟的乳腺癌等，暂时关于控制肺癌疾病进展的辅助治疗和新辅助治疗研究还不太多。因此，Canakinumab 在上述两方面都可能有较大的发挥作用空间，如果成功面对的将是一块巨大的市场蛋糕。

肺癌不论在国内外的市场空间都不容小觑，根据中国产业信息网的数据，2016年我国肺癌药物市场规模达到260亿元，估计全球用药规模超过千亿。这些数字还是基于现有肺癌患者的生存时间计算，若能够将患者的生存时间再明显延长，药品销售额还会进一步增长。

而由于Canakinumab 作为免疫抑制剂，在过往10多年的研究中，其安全性已经得到较大程度的证明，在诺华发表的研究结果中，其主要不良反应也与其他免疫抑制剂类似，即存在增加患者严重感染的风险，但未发现其他器官的严重毒性或增加患者的全因死亡率。

所以未来其可能有更多与肺癌其他类型治疗药物开发联合用药的机会，也有成为一线疗法的潜力，从而延长炎症反应导致的肺癌及其他肿瘤患者的生存时间。中国的肺癌患者也在积极加入Canakinumab 的多项肺癌国际多中心临床研究（见附录），我们将在下篇详细解读这些研究的设计和最新进展。

IL-1β可能成为肿瘤治疗的新靶点，期待在PD-1抑制剂之后，能有另一群患者在接受IL-1β抑制剂这类新机制药物治疗时，被幸运之神关照。

附录：

CANOPY试验目前在中国多个中心正在入组非小细胞肺癌患者（信息来自NMPA“药物临床试验登记与信息公示平台”），有意向的医生、患者及家属可以联系如下参研单位或者联系诺华肿瘤医学热线（400-818-0600）：

CANOPY-2研究：

CANOPY-A研究：

参考文献：

[1]Douglas Hanahan ,et al. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144(5):646-674.

[2]Paul M Ridker, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2017; 390(10105): 1833-1842.

[3]Blake SJ，et al. Role of IL-17 and IL-22 in autoimmunity and cancer. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 Supl 1:41-50.

[4]Shom Goel, et al. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature 548, 471–475 (2017).

总第941期