六十年三获诺奖（名叫不聪明）

钱江晚报·小时新闻记者 章咪佳

一切可以从今年81岁的巴里·夏普莱斯教授讲起。他这个姓氏的英文Sharpless，词面有“钝感，不聪明”的意思。

但是这位名号“不聪明”的老爷爷，今天获得了他人生的第二个诺贝尔化学奖。

北京时间2022年10月5日17时45分，瑞典皇家科学院宣布：将今年的诺贝尔化学奖授予美国科学家卡洛琳·R·贝尔托齐（Carolyn R. Bertozzi）,丹麦科学家莫顿·梅尔达尔（Morten Meldal）和美国科学家巴里·夏普莱斯（K.Barry Sharpless），以表彰他们在点击化学生物正交化学领域的重要研究成果。

美国科学家卡洛琳·R·贝尔托齐（Carolyn R. Bertozzi）,丹麦科学家莫顿·梅尔达尔（Morten Meldal）和美国科学家巴里·夏普莱斯（K.Barry Sharpless）

点击化学，以及由它衍生出的生物正交化学。尽管大部分人对此不明所以，但是完全能成功地判断出：今年诺奖化学奖又是一个理综奖！

目前世界上有许多领域的各种例子，都已经说明“点击化学反应”的强大之处。然而，提出“点击化学”的夏普利斯教授当初却完全没有预料到，它会被用于生物领域。

“咔哒”

2001年，巴里·沙普利斯因为“手性催化氧化反应”领域的杰出成就，第一次获得诺贝尔化学奖。

在人生走上一个巅峰时，他正忙着孕育另外一粒种子：

当时夏普莱斯在一本科学杂志上发表文章，主张在化学中采用一种新的极简主义方法，他认为化学家是时候停止模仿天然分子了——这往往使得化学家难以驾驭分子的合成，也在新药研发中形成了极大的障碍。

2001年，夏普莱斯提出“点击化学”的概念：化学家创造出的特定化学反应，能够快速、可靠地拼接分子模块，完成各式各样的化学合成。

我们可以把这个过程理解成“搭积木”：卡扣处“咔哒”一下，两个反应砌块就合成出了新的分子。

点击化学的方法非常准确、高效。

比如，一个人如果天生带着两个隐性致病基因，使制造糖原的肝脏中有种蛋白质出了问题，导致其中一个合成分支无法发挥作用。其实这也许只是蛋白质中的酶发生了一点点变化，但结果就可能致人死亡。

点击化学通过稍稍改变一下这些酶的结构——这对化学家来说不是什么难事，也许病人也只需要一年来那么一次——就能使身体保持正常。

化学家能做的这件事情，有点类似修复工作。但点击化学并不是要修复基因组缺陷，那样工程就太大了。

有人说巴里·夏普莱斯像《绝命毒师》里的Mr.White。

K.Barry Sharpless，1941年出生于美国宾夕法尼亚州费城，1968年获得美国加利福尼亚州斯坦福大学博士学位。美国加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究中心的WM Keck教授。

图片来源：WLA Forum

铜离子帮帮忙

几乎是在同时，丹麦一个实验室里，莫顿·梅尔达尔正在开发寻找潜在药物的方法。

他构建了巨大的分子库，其中可能包含数十万种不同的物质，然后他开始对它们进行筛选，看它们中的任何一种是否可以阻断致病过程。

在这个过程中，他和同事意外地制造出了三唑。

三唑是理想的化学结构单元，它的化学结构十分稳定，往往会出现在一些药物、染料和农业化学品中。但是此前，化学家们曾尝试用炔烃和叠氮化物来制造三唑，但这会导致不必要的副产物。

莫顿·梅尔达尔他们发现，铜离子可以非常有效地操控这场反应的进行。

2001年6月，他在圣迭哥的一次研讨会上首次展示了他的发现。2022年，他在一本学术期刊上发表了文章，表示这种反应可用于将许多不同的分子结合在一起。

又是同一年，巴里·夏普利斯（独立于莫顿·梅尔达尔）也发表了一篇用铜催化叠氮化物和炔烃发生反应的论文。他将其描述为“完美的点击反应”。

也就是说，如果化学家想要连接两个不同的分子，他们就可以相对简单地使一个分子拥有一个叠氮基，同时在另一个分子中引入一个炔基。

在一些铜离子的帮助下，这两块“积木”可以完美相扣，“咔哒”。

莫顿·梅尔达尔（Morten Meldal），1954年出生于丹麦，1986年在丹麦灵比的丹麦技术大学获得博士学位。丹麦哥本哈根大学教授。图片来源：rtl

点击反应的简单性，让它在实验室研究和工业生产中迅速流行了起来。

拥有了夏普利斯和梅尔达尔开创的“积木模块”，大家就可以自由搭建自己的“飞机”“大炮”——

点击反应有助于生产需要满足特定需求的新材料。例如，制造商在塑料或纺织品中添加了可发生点击反应的叠氮化物，那么后期的材料升级就变得很简单了——这或许能使原料连接后可导电、获取阳光、抗菌、防紫外线辐射或具有其他理想特性的物质。

剥掉癌细胞的厚重糖衣

卡洛琳·贝尔托齐教授，是从另一个方向走过来与这两位相遇的。

贝尔托齐是一位化学生物学家，此前她一直研究“糖”——

人的细胞是穿着糖蛋白外衣的，就像mm花生巧克力豆一样。

糖蛋白是细胞的一种语音，它包含了许多细胞的信息，比如它揭示了一个人的血型。

糖蛋白还可能告诉我们，一个人是否得了癌症。当细胞由健康转向病态时，它表层的“糖衣”会发生变化。

这些变化之一，是某种特定糖蛋白密度的增加，这种糖蛋白叫做唾液酸。

这是一种在可以在你身体的每一个细胞上都能找到的糖蛋白。 但出于某种原因，癌细胞，常常比健康细胞含有更多的唾液酸。

照理说，人的免疫细胞的工作，是尝遍你身上的所有细胞，吃掉那些坏了的细胞。 癌症细胞理应被吃掉的。

但是免疫细胞会无法发现这些细胞是坏的，因为癌细胞外衣丰富的唾液酸，让它们尝起来是健康细胞的味道。

贝尔托齐想要用一种方法，来追踪并且剥掉癌细胞的这层外衣。

卡洛琳·R·贝尔托齐（Carolyn R.Bertozzi），1966年出生于美国，1993年在美国加州大学伯克利分校获得博士学位。美国加利福尼亚州斯坦福大学 Anne T.和 Robert M.Bass教授。图片来源：wikipedia

让免疫细胞美餐一顿

贝尔托齐用的正是点击化学法。

她将荧光分子连接到一种生物“抓手柄”上，“咔哒”两块砌块一组合，荧光就能标注出抓手抓到的聚糖在细胞中所处位置。

但“完美”的点击化学反应，在这里就会有一点瑕疵：铜对生物是有毒性。

她在细胞实验中进行了无铜点击反应测试时，叠氮化物和炔基仍然可以以一种几乎爆炸式的方式反应。

2004年，她发表了这项成果，创造了这个获得诺奖的工作术语——抓手和荧光分子之间的反应必须是“生物正交”的。

在这段漫长而专注的开发工作中，贝尔托齐始终在老老实实地遵循枯燥的科研过程，找文献，做实验。

贝尔托齐的实验室研发了一种新型的生物药物，它们相当于是细胞表层的割草机——让药物微粒进入癌细胞表层，除去这些唾液酸，这样就能让免疫系统就会不管这些糖蛋白，准确、高效地吞掉癌细胞，享受这些可口的小吃。

图片来源：dnyuz

“不聪明”的夏普莱斯爷爷说他没有预料到，点击化学会被用于生物领域。

但其实老先生原本是一名医学预科生。“但那时我的教授说，你不如试着读一年化学吧，你很可能会喜欢上化学。”导师为他联系了在斯坦福的教授。夏普莱斯这名没有申请化学方向的研究生，被录取了。

“本来我都以为自己要在新泽西当个渔夫了——因为我一个物理化学考试没及格，我没法进实验室干活。”

而且那时夏普莱斯正在被一个女生倒追——不过最后她真成了夏普莱斯太太。

“所以，我其实差点就没走化学这条路，但我最后还是选择了做化学研究，这是很正确的事。”

不过老爷爷仍然认为“sharpless”是他最好的标签呢，“我大多数时候都觉得自己很蠢，因为我话太多了，我妻子不喜欢听我说，但她也忍受了好多年了。”

但是今天，我们都会想要向这些“不聪明”的科学家深深致敬：他们发明了极其简单、方便的工具，造福了全人类。

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